カテゴリー:老化細胞除去 change_hatena



2020.11.11米ユニティーバイオテクノロジーが同社2種類目となる老化細胞除去薬UBX1325の臨床試験スタートを発表 /2
2020.11.06ワクチンで老化細胞を減らす世界初の成果。CD153を標的としたペプチドワクチンでの老化T細胞除去に阪大研究者がマウスで成功 /2
2020.10.13現在知られている9種類の老化細胞除去薬(Senolytics) /16
2020.09.28玉ねぎ成分ケルセチンのみでも血管の老化細胞除去は可能かも。 /10
2020.09.24玉ねぎ成分ケルセチンは単独で老化細胞除去効果があるか? /20
2020.09.15玉ねぎスゲー。老化細胞除去薬(DasatinibとQuercetin)で処理した臓器は移植成功率が向上。原因は老化細胞の出す遊離ミトコンドリアDNA量の低下 /114
2020.09.11老化細胞を除去するCAR-T治療法でマウスの若返りに成功 /19
2020.02.28FOXO4ペプチドを1日おきに注射して老化した細胞のみを自殺させマウスを若返らせる /107
2019.02.14老化した細胞のみを殺す「Senolytic薬」の開発とその効果 /19
2011.11.08体内の老化細胞を取り除く技術を確立すれば高齢でも若々しく健康体になることが証明される。 /1


2020.11.11

米ユニティーバイオテクノロジーが同社2種類目となる老化細胞除去薬UBX1325の臨床試験スタートを発表

↑BTW

10株ほど買い増した!同社は8月に最初の老化細胞除去薬UBX0101(作用メカニズムはp53/MDM2結合阻害剤)のPhase2試験で期待する効果が確認出来なかったと発表していました。
しかしその1か月前の7月にUBX1325という同社2種類目の老化細胞除去薬(Senolytic)の米国臨床試験申請(IND)提出していたそうです。この薬はBcl-xL阻害剤。老化細胞の中で働いている自殺抑制タンパク質を邪魔します。すなわち老化した細胞にはさっさと自殺してもらうことが出来ます。

臨床試験では10月に最初の患者への投与が始まったそうです。最初の結果は2021年のQ1(1〜6月)に得られるそうです。

この臨床試験の投与対象患者は目の加齢性疾患。来年前半にも薬効を確認する実験を確認するとのこと。

 Keyword:p53/56
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2020.11.06

ワクチンで老化細胞を減らす世界初の成果。CD153を標的としたペプチドワクチンでの老化T細胞除去に阪大研究者がマウスで成功

↑BTW

老化するとPD-1陽性&CD153陽性の老化T細胞が内臓脂肪で増えてくるそうです。これをCD153を標的とするペプチドワクチンで除去することに成功したとのこと。論文のDiscussionでは最終パラグラフで「Toward clinical application(臨床試験に向けて)」と2回も言ってるので、、、、臨床試験やるんだろうな?

報告ではマウスCD153の部分ペプチド
  • (A) 116-TKLSWNEDGT-125
  • (B) 182-CESGVQSK-189
  • (C) 101-KKSWAYLQ-108
  • (D) 76-TTEKAPLKGG-85
  • (E) 234-LYSSSD-239
をワクチンとして試しています。いずれのペプチドでも免疫原性を確認。実際のマウス実験ではより強力なアジュバントとしてCpGを使用しています。細胞除去が目的ならAlumよりもCpGの方が細胞性免疫を惹起しやすいとの方向性なのかもしれません。
またヒトの配列では(D)はVVQRTDSIPN 71-SPDNVPLKGG-80 NCSEDLLCIになるとのこと。ワクチンとして使えるカスタペプチドはBIOMATIKで購入可能ですので個人でDIYワクチンを作って使用可能ですね。やろうと思えば。
CpGはどうやって手に入れるかね。
こんなのベンチャー作って臨床試験目指せばお金集められないのかね?「脂肪細胞内の老化T細胞量」ってのをプライマリーエンドポイントには出来ないだろうから見せかけての適用疾患とか設定しないといけなくて色々と難しいか。。。。

ヒトのCD153の全配列情報はここ
        10         20         30         40         50
MDPGLQQALN GMAPPGDTAM HVPAGSVASH LGTTSRSYFY LTTATLALCL
60 70 80 90 100
VFTVATIMVL VVQRTDSIPN SPDNVPLKGG NCSEDLLCIL KRAPFKKSWA
110 120 130 140 150
YLQVAKHLNK TKLSWNKDGI LHGVRYQDGN LVIQFPGLYF IICQLQFLVQ
160 170 180 190 200
CPNNSVDLKL ELLINKHIKK QALVTVCESG MQTKHVYQNL SQFLLDYLQV
210 220 230
NTTISVNVDT FQYIDTSTFP LENVLSIFLY SNSD


研究者の中神啓徳氏がここで語ってますね。
中神氏は私と同じ考えのようで適用疾患どうするか。。。と悩んでいるようですが、対談している順天堂大学の南野氏はSAGP(Senescence-associated Glycoprotein)という老化抗原に対するワクチンの臨床試験を1年以内に始めたいと言及していますね。
PD-1陽性/CD153陽性細胞は「おなかぽっこり」の原因でもあるとのこと

 Keyword:PD-1/17 ワクチン/188 脂肪/116 糖尿病/79
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2020.10.13

現在知られている9種類の老化細胞除去薬(Senolytics)

↑BTW

Wikipediaに老化細胞除去薬(Senolytics)のエントリーがありました。

だんだん全体像が見えてきました。通常細胞は役に立たなくなるとアポトーシス(自殺)するメカニズムがありますが、そのメカニズムにストップがかかり自殺せずに生きながらえているのが老化細胞であり、それを解除するのが老化細胞除去薬のメカニズムのようです。癌細胞も同様にDNA変異が起きて生じるはずのアポトーシスを回避している細胞なこともあり抗がん剤が多く登場しているのが面白いです。
(1)FOXO4関連ペプチド。未承認、ペプチド、注射投与必要
(3)USP7(ユビキチン特異的タンパク分解酵素7)阻害剤、未承認薬物
(4)ダサチニブ(srcチロシンキナーゼ阻害剤)抗がん剤とケルセチン(bck-2ファミリー阻害剤)玉ねぎ成分
(5)フィセチン(bcl-2阻害剤)イチゴ成分
(6)ナビトクラックス(Navitoclax)(Bcl-2阻害剤)抗がん剤
(7)Piperlongumine(ROS阻害剤)ロングペッパー成分
(8)アジスロマイシン(Azithromycin)とロキシスロマイシン(Roxithromycin)マクロライド系抗生物質
(9)SSK1 (senescence-specific killing compound 1)(老化細胞で活性でのみ活性化する抗がん剤ゲムシタビンプロドラック)未承認薬物
健康な身で抗がん剤や抗生物質を飲むのは少しためらわれるのですがロングペッパー成分の(7)が気になります。

 Keyword:ミトコンドリア/33 キチン/2 抗生物質/11 ケルセチン/16 フィセチン/5
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2020.09.28

玉ねぎ成分ケルセチンのみでも血管の老化細胞除去は可能かも。

↑BTW

先日から抗がん剤「ダサチニブ」と玉ねぎ成分「ケルセチン」の併用で老化細胞を選択的に自殺させられるという研究を調べているのですが、下記の論文を見ると


図出典:The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs
どうやらダサチニブとケルセチンは標的細胞が違うようです。ケルセチンのみ(5μM)で血管内細胞の老化細胞は選択除去されている。ただし脂肪細胞前駆細胞には効果が無い結果です。

逆にダサチニブは脂肪細胞前駆細胞にのみ効果があり、濃度を上げても血管内皮細胞への効果は無いようです。2種の細胞で何が違うのでしょう?

血管内皮に関してはケルセチンのみで効果はあるようですが、ただ20μMから増殖細胞(正常な細胞)にも害が出ている(in vitro試験、この濃度で3日間処理)。治療ウィンドウ(薬効ー毒性用量比)4倍かあ。。。。ただし3日で減らしたいわけじゃないのでもっと低濃度で飲み続けることでメリットだけを得られるでしょうか?ケルセチンサプリメントは容量が大きいもので1つ500mgってのがあります。ケルセチンの分子量が約300なので、5μM=1.5ug/mL、500mg i.v. 時にCmax=50μg/mL。BAと半減期は知らないけど一瞬は有効血中濃度に達しているんじゃないか?

↓このサプリメント注文中なんだけど
↓こんな商品も発見w

これ、玉ねぎの皮を取っておいて冷凍粉砕して頑張って食べれば良いかも。。。

下記サイトを見ると
玉ねぎ本題には100gあたり20mgのケルセチン、玉ねぎの皮には100gあたり1000-1500mgのケルセチンとのこと。1日に100mg以上が害が出ると書いてあるね。。。。

う〜ん、1粒500mgのサプリメントをポチっちゃったんだけど(^^;

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2020.09.24

玉ねぎ成分ケルセチンは単独で老化細胞除去効果があるか?

↑BTW

先日、抗がん剤ダサチニブ(Dasatinib)と玉ねぎ成分ケルセチン(Quercetin)を同時に服用することでマウスで老化細胞が除去されて臓器が若返るという研究報告を紹介しました。

抗がん剤は手を出しにくいので、玉ねぎ成分「ケルセチン」のみで老化細胞を除去出来ないか調べています。

(省略されています。全文を読む

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2020.09.15

玉ねぎスゲー。老化細胞除去薬(DasatinibとQuercetin)で処理した臓器は移植成功率が向上。原因は老化細胞の出す遊離ミトコンドリアDNA量の低下

↑BTW


 老化した臓器は臓器移植の需要と供給のアンバランスを解決する秘められた可能性があるが、老化した臓器は損傷や免疫原性の増加といった特徴があり移植時の成果はかんばしくない。

 今回、研究者らは老化した臓器の移植がうまくいかない理由が無細胞ミトコンドリアDNA(cf-mt-DNA)が老化細胞から放出されており、これが蓄積し免疫原性を起こしていることであることを示している。老化したマウスの血液中にはcf-mt-DNAが増加しており、また虚血再灌流により損傷を与えても末梢血中のcf-mt-DNAが増加する。これにともない血液中の樹状細胞(免疫細胞)は活性化状態となり炎症反応を引き起こす。同様の現象が実際の移植でも見られるそうで老化したドナーからの移植では血液中のcf-mt-DNAの量が増加するそうだ。

 実験では老化したマウスを老化細胞除去薬(Senolytics)で処理し老化細胞を取り除いている、老化細胞の除去に伴い血中のcf-mt-DNA量が低下し老化特異的な免疫反応が低下する。そして実験的な心臓移植の成績が若いドナーを使った時と同程度に良くなることを実証している。

 この研究においては老化細胞除去薬としてはダサチニブ(Dasatinib) (5mg/kg)とケルセチン(Quercetin) (50mg/kg)を飲ませている。Dasatinibはチロシンキナーゼ阻害系の抗がん剤として承認された薬のようだ。Quercetinは。。。。なんと玉ねぎ成分らしい。サプリとして売られている。玉ねぎ凄いな!

それぞれ老化細胞除去作用が知られているようですが、今回の研究結果を見ると両方を同時に飲んだ時に非常に高い除去効果が見られるようです。

Dasatinib(ダサチニブ)は医薬品の個人輸入で手に入りますが抗がん剤として飲んだ場合の様々な副作用も知られており、ちょっと若返り目的に飲むには危ないですね。とりあえず玉ねぎ(ケルセチン)食べよう。

遊離ミトコンドリアDNA(cf-mt-DNA)が老化に伴う炎症に関わっているという話も初めて聞きました。調べてみます。

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2020.09.11

老化細胞を除去するCAR-T治療法でマウスの若返りに成功

↑BTW


図出典:Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies, Nature volume 583, pages127?132(2020)
老化細胞を除去する作用のある薬を使用した延命の研究は色々と行われていますが、今回、CAR-T細胞を用いた老化細胞の除去と若返りに成功した研究が発表されています。

細胞の老化は細胞増殖の停止と分泌プログラムによる組織の微小環境の変化から構成される。これは生理学的には老化は癌形成を抑えるメカニズムであり、創傷治癒に重要な役割を担う。病理学的には異常な老化細胞の集積は炎症を引き起こし臓器の慢性的ダメージを引き起こし、肝臓や肺の繊維化、動脈硬化、糖尿病、変形関節症といった病気を引き起こす。老化細胞の除去はマウスにおいてこれらの病態を改善し、長寿を実現することが報告されている

今回研究者らは薬物投与ではなくCAR-T細胞療法(遺伝子改変した免疫細胞を細胞移植、癌治療のより強力な方法として盛んに研究されている)による老化細胞の除去を試みている。研究者らはuPARを老化細胞の目印として使用しin vitro、in vivoにおいて作用することをマウスにおいて示しています。治療のデモンストレーションでは老化が促進される薬を投与されたマウスの寿命を延ばし、人工的に肝臓の繊維化を起こさせたマウスの病態を改善しています。

これまでに報告されている老化細胞除去による延命作用に関しては下記の論文が引用されています。
  • He, S. & Sharpless, N. E. Senescence in health and disease. Cell 169, 1000-1011 (2017).
  • Sharpless, N. E. & Sherr, C. J. Forging a signature of in vivo senescence. Nat. Rev. Cancer 15, 397-408 (2015).
  • Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232-236 (2011). PMID:22048312
  • Baar, M. P. et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell 169, 132-147 (2017). PMID:28340339
  • Childs, B. G. et al. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science 354, 472-477 (2016).PMID:27789842
uPARが老化細胞の目印になるという話は下記論文で元ネタのようです。
  • Smith, H. W. & Marshall, C. J. Regulation of cell signalling by uPAR. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11, 23?36 (2010).

 Keyword:CAR-T/4
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2020.02.28

FOXO4ペプチドを1日おきに注射して老化した細胞のみを自殺させマウスを若返らせる

↑BTW

「老化細胞の選択的除去」って作戦を目指す薬物が次々と報告されていますね。研究者らは改変(分解されにくく)したFOXO4(forkhead box O4)ペプチドを1日おきに5mg/kg注射投与することで若返り効果が生じることを報告しています。

この改変FOXO4ペプチドはP53と結合し、老化した細胞のみを自殺させる機能を果たすそうです。この老化細胞の細胞死誘導により健康状態、毛髪密度、腎機能などが回復することをマウスの実験で確認出来たとのこと。


FOXO4ペプチドの改変は「レトロインベルソ型(D体にして配列を逆にする???)」にして元のFOXO4と同じようにP53タンパクと結合するようにしているとのこと。配列はH-ltlrkepaseiaqsileaysqngwanrrsggkrppprrrqrrkkrg-OHとのこと。

ペプチドの固相合成ぐらい本気になれば自宅でDIY出来なくもないかもしれないな。

老化細胞の除去は下記で12種類の戦略の1つに取り上げてます。この手のクスリを「Senolytic」薬と言うらしい。

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2019.02.14

老化した細胞のみを殺す「Senolytic薬」の開発とその効果

↑BTW

生体内のわずかな老化細胞の存在が体全体の老化現象を引き起こすことが報告されています。下図は

  • Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age.Nat Med. 2018 Aug;24(8):1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-9. Epub 2018 Jul 9.PMID:29988130
より抜粋した図です。実験的に少数の老化細胞を若いマウスに移植し、老化を促進せる実験を行っています。
Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age.Nat Med. 2018 Aug;24(8):1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-9. Epub 2018 Jul 9.PMID:29988130
具体的には17ヵ月齢の老化したネズミに50万個(0.5×10^6個)の老化した少量の細胞を移植し、その結果、グラフの赤字で示すように老化した細胞を投与されたネズミでは1年で50%が死亡したのに対し、細胞を投与されていないネズミや、若い細胞を投与されたネズミでは80%程度が生き残っている。すなわち少量の老化細胞が全身の老化をう誘導し死亡させていることを証明しています。

では老化した体から、老化した細胞を取り除くことが出来たら若返ることが出来るのでしょうか?

答えはイエスです。下記報告では肝臓内の老化した細胞のみを殺し除去することで脂肪肝の症状が改善することが報告されています。
  • Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis.Nat Commun. 2017 Jun 13;8:15691. doi: 10.1038/ncomms15691.PMID:28608850
そしてこの報告でも使われていますが、既に販売されている薬とサプリメントの組み合わせで老化した細胞のみを殺すことが出来ることが分かっています。

★老化した細胞のみを殺すことが報告されている2つの薬の組み合わせ。
  • dasatinib(ダサチニブ)・・・・複数のチロシンキナーゼを標的とした分子ターゲッティングタイプの抗がん剤
  • quercetin(ケルセチン)・・・・玉ねぎ・柑橘類など含まれるフラボノイドの一種
知らなかったのですが、このような老化細胞のみを殺す作用を「Senolytic」というらしいです。

老化細胞除去の研究は実は2011年には既に報告されています。
既に様々な研究が進んでおり、AmazonのCEOらが出資するUNITY Biotehnologyという会社は老化細胞除去薬の臨床試験を行っています。

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2011.11.08

体内の老化細胞を取り除く技術を確立すれば高齢でも若々しく健康体になることが証明される。

↑BTW

 タイトルを聞いて「当たり前」と思う人もいるかもしれない。しかし今のところ「細胞1つ1つの老化」と「全体としての老化」の関係はよく分かっていないのが実情だ。細胞の老化を止めてしまえば良いと思う人がいるかもしれないが、細胞の老化とはダメージを受け機能不全になった細胞の増殖を停止させる重要な作用であり細胞の老化を止めると癌細胞が発生してしまうことが分かっている。これに対し、この研究では「老化した細胞を除去する」という戦略が試みされている。

 とはいえ、老化した細胞のみを取り除く事は非常に難しい。高齢化した身体の全細胞のうち5%程度が老化細胞と考えられているが、これらは全身に散らばっており手術などの方法で取り除くことは困難だ。今回、研究者らは「老化細胞のみを自殺させることが出来る特殊なマウス」を遺伝子工学技術を用いて作り出し実験を行った。

(遺伝子改変マウスの設計(読み飛ばし可))
 研究者らはFKBP-Casp8というタンパクを使った。このタンパクは元はFabp4というスイッチ(プロモーター)の作用で作られ、従来は脂肪細胞のみに存在する。このタンパクはAP20187という薬が入ってくると細胞を自殺させるという働きを持つ。すなわち、AP20187という薬をマウスに投与した時、FKBP-Casp8を持つ細胞は自殺してしまう。

 一方、多くの老化細胞にP16(Ink4a)というタンパクが存在することが知られている。研究者らはこのタンパクのプロモーター(スイッチ部分(2617bp))の遺伝子を切り出し、FKBP-Casp8の元々のプロモーターFabp4と置き換えた遺伝子改変マウスを作り出した。このマウスの細胞は通常の細胞と異なり老化細胞でFKBP-Casp8が作られる。すなわち、このマウスにAP20187という薬を投与すると老化した細胞のみが自殺し無くなる。

結果
 老化した細胞が自殺するように遺伝子改変を行ったマウスを2つのグループに分け、片方のグループは老化細胞を自殺させ除去するための薬(AP20187)を3日ごとに体重1gあたり0.2?gずつ生涯にわたり投与した。もう片方のグループは薬を投与しなかった。そして生後10ヶ月目にマウスの老化具合を調べたところ、驚くべきことに薬を投与し老化細胞を除去したマウスは、すべての評価項目で薬を投与していないマウスよりも若々しいことが分かった。解析した項目は背中の曲がり具合、白内障の発生、筋肉繊維の太さ、運動能力(疲れ切るまでの時間、移動距離、エネルギー消費)、細胞の大きさなどである。

 また、老化細胞を除去するかどうかは薬の投与によりコントロール出来るのを利用し薬の投与を生後5ヶ月のマウス(人間で言えば老齢に当たる)から初めて行ったところ、老化細胞の除去により、すでにおこっていた老化現象がストップし、若々しく回復することが確認出来た。

 これまでの研究で、老化細胞は自身が老化してうまく働かないだけでなく細胞の周囲に生体の正常な機能を妨げる様々な物質を放出し組織全体の正常な活動を妨げる(老化を起こす)ことが報告されている。今回の研究は体内の少数の老化細胞が組織全体を老化させている原因であり、これを取り除いてやることでやれば組織全体を若々しく保ち、また蘇らせることが出来ることを初めて証明した研究と言える。
 
 残念ながら今回の実験は特殊な遺伝子改変マウスを用いた方法であるため、同じ方法をそのまま人間で行うことは出来ない。しかし、老化した細胞のみを除去する方法を開発することが出来れば人体のあらゆる老化現象をストップし若々しく健康な状態を長く保つことが出来た事は大きい。今後、この仕組みを利用した老化防止薬の開発が始まるかもしれない。

 この研究はアメリカ・ミネソタのメイヨークリニック病院の研究者らが行い科学技術雑誌Natureで発表された。

 Keyword:運動能力/5 筋肉/72
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