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2016.03.07:学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ
2013.07.22:空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い
2008.06.13:長生きするには運動だけではダメで、食事制限も必要。
2008.03.10:長寿に人に共通の遺伝子変異が見つかる
2005.08.26:Kloho(クロトー)というホルモンで老化が抑制される(science)

2016.03.07

学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ
学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ

↑BTW

 老化とは何でしょうか?最新科学では「老化」が人体が古くなったという単純な現象ではないことを明らかにしています。ある特定の仕組みによって老化が進行しているようなのです。実は、すでに発売済みの薬や開発中の薬の中にはその老化を促進する仕組みをブロックし、結果として老化を抑制する副作用が報告されているものが数多くあります。そういった報告の多くは今のところ動物実験でのみ検証されており、大勢の人間が参加した大規模な「臨床試験」によって人間での効果が証明された薬は未だありません(もし、あったら既に皆飛びつきますよね?)。

今回、Nature Medicineという医学界で最も有名な学術雑誌がそのような薬のまとめ記事を掲載しています。

以下が記事中で取り上げられていた薬を表にしたものです。

薬の名前ターゲット(薬が作用する体内の分子)現在、何の用途に使われている薬か知られているリスク
ラパマイシン(Rapamycin)mTORC1mTORC2抗ガン剤、メタボ薬、心臓病薬免疫抑制、インスリン抵抗性、白内障
メトホルミン(Metformin)ミトコンドリアのAMPKmTOR糖尿病薬不明
レスベラトロール(Resveratrol)SIRT(サーチュイン)やAMPK肥満予防不明
Anti-CGRPCGRPやCGRPレセプター偏頭痛、メタボ薬、抗炎症薬痛覚の鈍化、低体温
食事中のメチオニンを制限メタボ対策脂肪肝、体重減少、鬱
Lilly社のLY2405319、Amgen社のペプチド薬IISFGF-21klothoPAPP-Aを減らすメタボ対策骨密度減少、高血糖、インスリン抵抗性

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2013.07.22

空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い
空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い

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 これまでの研究で摂取カロリーを減らす食事制限により寿命が伸びる事が様々な動物で報告されています。これらの動物で寿命が延びるメカニズムに関しては、余分な脂肪が無く動脈硬化に成りにくいなどの分かりやすい理由の他に、もっと根本的に「空腹を感じることこそが重要」との報告されていますが、詳細はまだ明確ではありません。

 今回、アメリカ・テキサス大学の研究者Mangelsdorf DJらが、空腹時に肝臓で作られるホルモンFGF-21こそが寿命を延ばす原因であることを報告しています。

 FGF-21は空腹時に肝臓で作られ、様々な臓器に「飢餓状態に備える」ように指令をする働きをするホルモンです。例を挙げると、肝臓では蓄えていた脂肪を分解してエネルギーを作り出します。また、筋肉ではインスリンに対する感受性を向上させ効率的に少ないエネルギーを取り込めるように指令を出します。全身の細胞はこの指令を受け細胞分裂を抑え「低エネルギーモード」に移行します。

 研究者らは、このホルモンFGF-21を常に作るように遺伝子改変を行ったマウスを作りました。このマウスは空腹を感じていない時でもFGF-21が常時作られ、体内に大量に存在します。

 生み出した遺伝子改変マウスを飼育してみると、オスで30%、メスで40%平均寿命が長いことが分かりました。普通のマウスでは3年を超えて生きる個体のはいませんでしたが、遺伝子改変マウスのうちメスの何匹かは4年近く生きました。

 体内の細胞の状態を調べると、空腹時に起こるNAD+代謝経路や、AMPキナーゼ、mTORシグナルの活性化、成長ホルモンやIGF-1シグナル経路を妨害など、空腹時と同じ反応が常に起きていることが確認されました。

 これらのマウスは寿命が延びますが、副作用も見られました。これらのマウスはどの個体もやせ気味で、大量のエサを食べても太りませんでいた。また、骨密度が少く、メスは不妊で子供を生むことが出来ませんでした。ただ、どの個体も運動量は変わらず一見健康そうでした。

 今回の結果を元にFGF-21の作用を真似した長寿薬が作れるかもしれません。


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2008.06.13

長生きするには運動だけではダメで、食事制限も必要。
長生きするには運動だけではダメで、食事制限も必要。

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カロリー制限により寿命が延びるが、運動により寿命が延びることは無い。この違いに関する原因はこれまで明らかでは無かった。

研究者らは今回、マウスとトレッドミルを持ちいて24週間の下記の実験を行った。

見た目では自然にしているマウスが太っていくのに対して、カロリー制限または運動を行ったマウスは太らなかったが、運動を行ったマウスの方が引き締まって(liner)いた。運動をしているが食事制限を行っていないマウスでは自然にしているマウスに比べて血中のIGF-1レベルの低下は見られたが、インスリンレベルは低下していなかった。一方、9%のカロリー制限を行ったマウスではインスリンレベルの低下が見られ、18%のカロリー制限によりインスリンに加えIGF-1レベルの低下も見られた。

カロリー制限による寿命の延長が起こる時にはインスリンやIGF-1レベルの低下が起こる事が知られているが、運動とカロリー制限ではこれらのホルモンに与える影響が異なるようだ。

また、運動により組織のHSP(ヒートショックプロテイン)増加は見られたが、酸化ダメージの増加は確認されず、これが寿命延長を妨げているとは考えにくい。

  • Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 294: R1618-R1627, 2008、PMID:18321952

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2008.03.10

長寿に人に共通の遺伝子変異が見つかる
長寿に人に共通の[[遺伝子変異]]が見つかる

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近年、IGF-1(インスリン様増殖因子1)経路により寿命がコントロールされている証拠が実験動物において多数見つかっている。IGF-1経路を欠損させた動物の検討では、酵母、線虫、ハエ、マウスなどで寿命の延長が確認されている。しかしこれらは本当に人間でもあてはまるのか?

研究者らはユダヤ人の長寿者(100才以上の老人:Centenarians)とその子孫を調べた。IGF-1とIGF-1受容体の遺伝子を調べたところ、IGF-1Rに長寿者に特有の変異を見つけ出した。この変異によりIGF-1とIGF-1Rの結合性が悪くなることが考えられる。実際にこの変異を持つ人はIGF-1RとIGF-1の結合性が悪いことが理由と推定されるIGF1の血中濃度が通常よりも高いという現象が見られた。(長寿者の子孫105名と通常の人67名の比較)

ただし、この変異は長寿者の子孫においては女性にのみ受け継がれているようであった。

またこの変異の結果として、成長が遅れることが考えられるが、この変異を持つ人の平均身長は通常よりも低いことが分かった。

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2005.08.26

Kloho(クロトー)というホルモンで老化が抑制される(science)
Kloho(クロトー)というホルモンで老化が抑制される(science)

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この研究者らはKlothoという遺伝子の発現を失ったマウスは老化に伴う様々な症状が早まる事を以前に報告している。今回、マウスにKlothoを過剰に作らせたところ寿命を延ばすことが出来た。
Klothoは体内を循環するホルモンであり、細胞表面のレセプターに結合し、そして細胞内のインスリンとIGF-1のシグナルを抑制する。
Klotho欠損マウスの老化の特徴はインスリンやIGF-1シグナルの異常でも確認されるものである。
これらの事はKlothoによるインスリンやIGF-1シグナルの抑制が老化防止に役立つ事を意味しており、Klothoタンパクが老化抑制ホルモンとして機能するかもしれない。

原文:
Suppression of Aging in Mice by the Hormone Klotho
Published online 25 August 2005(science)

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