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レスベラトロール



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2016.03.07:学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ
2012.12.14:医学分野の最も有名な学術雑誌「Nature Medicine」が選ぶ2012年の重要な研究成果
2011.07.25:ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(3)
2011.07.22:ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(2)
2011.07.15:ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(1)

2016.03.07

学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ
学術雑誌Nature Medicineで「老化抑制」という「副作用」が知られる薬まとめ

↑BTW

 老化とは何でしょうか?最新科学では「老化」が人体が古くなったという単純な現象ではないことを明らかにしています。ある特定の仕組みによって老化が進行しているようなのです。実は、すでに発売済みの薬や開発中の薬の中にはその老化を促進する仕組みをブロックし、結果として老化を抑制する副作用が報告されているものが数多くあります。そういった報告の多くは今のところ動物実験でのみ検証されており、大勢の人間が参加した大規模な「臨床試験」によって人間での効果が証明された薬は未だありません(もし、あったら既に皆飛びつきますよね?)。

今回、Nature Medicineという医学界で最も有名な学術雑誌がそのような薬のまとめ記事を掲載しています。

以下が記事中で取り上げられていた薬を表にしたものです。

薬の名前ターゲット(薬が作用する体内の分子)現在、何の用途に使われている薬か知られているリスク
ラパマイシン(Rapamycin)mTORC1mTORC2抗ガン剤、メタボ薬、心臓病薬免疫抑制、インスリン抵抗性、白内障
メトホルミン(Metformin)ミトコンドリアのAMPKmTOR糖尿病薬不明
レスベラトロール(Resveratrol)SIRTAMPK肥満予防不明
Anti-CGRPCGRPやCGRPレセプター偏頭痛、メタボ薬、抗炎症薬痛覚の鈍化、低体温
食事中のメチオニンを制限メタボ対策脂肪肝、体重減少、鬱
Lilly社のLY2405319、Amgen社のペプチド薬IISFGF-21klothoPAPP-Aを減らすメタボ対策骨密度減少、高血糖、インスリン抵抗性

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Category:アンチエイジング・老化抑制

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2012.12.14

医学分野の最も有名な学術雑誌「Nature Medicine」が選ぶ2012年の重要な研究成果
医学分野の最も有名な学術雑誌「Nature Medicine」が選ぶ2012年の重要な研究成果

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 医学分野の最も有名な学術雑誌Nature Medicineが2012年に発表された重要な研究成果として8つの研究フィールドに分けて紹介しています。

★神経科学
 自閉症の原因遺伝子についての発見があった。自閉症患者の遺伝子を1000人分調べ共通点を探したところ、変異すると自閉症になりうる共通変異が100以上見つかった。自閉症は父親の年齢が高いほど確率が高いが、高齢の男性の精子が遺伝子変異を起こしやすいことと関係していると思われる。

★ガンのメカニズムに関して
 ガン細胞がどのように体内で増えていくのかに関して様々な知見が得られた。例えばガン細胞はエキソソームを放出して転移に適した環境を作り出すし、血管細胞免疫細胞を制御して自身が生存しやすくしている。ガン細胞は転移出来る場所に落ち着くとBMP阻害因子であるCocoタンパクを産生するようだ。これらはいずれも新たなガン治療薬開発の可能性となる。

 また、ガンの増殖に関して、周囲の正常部分の関与も報告された、抗ガン剤はガン細胞だけでなく周囲の正常細胞も傷つけるがそれらの正常細胞が元に戻ろうとする過程でガン細胞を増殖させる物質を出してしまっているようである。

  • Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET.Nat Med. 2012 Jun;18(6):883-91. PMID:22635005
  • The BMP inhibitor Coco reactivates breast cancer cells at lung metastatic sites.Cell. 2012 Aug 17;150(4):764-79.PMID:22901808
  • A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis.Cell. 2012 Jul 6;150(1):165-78. PMID:22770218
  • Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion.Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4.PMID:22763439
  • Treatment-induced damage to the tumor microenvironment promotes prostate cancer therapy resistance through WNT16B.Nat Med. 2012 Sep;18(9):1359-68.PMID:22863786
★老化現象
 以前報告された内容と異なり、カロリー制限を長期間行ってもサルの寿命が延びなかったとする結果が報告された。

 赤ワインに含まれるポリフェノール「レスベラトロール」がカロリー制限と同じ働きをするメカニズムが報告された。レスベラトロールと同様にrolipramという物質が同様の効果を持つことが報告された。


★メタボリックシンドローム
 これまでの研究では、脂肪をため込む「白色脂肪細胞」、エネルギーを燃やす「褐色脂肪細胞」に加えて、新たに「ベージュ脂肪細胞」という概念が報告された。このベージュ脂肪細胞は白色脂肪細胞と似ているがUCP1を発現しており褐色脂肪細胞のように効率的にエネルギーを燃やすことが出来ます。新しく見つかったホルモンirisinが白色脂肪細胞をベージュ脂肪細胞に変化させることが報告され、新しい肥満治療薬の開発につながるかもしれない。

 冷たい外気に触れた時にも白色細胞が変化してベージュ脂肪細胞になりうることが報告された。またサーチュイン1タンパクがベージュ脂肪細胞への変化を誘導しうることも報告された。BMP 8bというタンパクが脂肪燃焼を誘導することが報告された。

  • A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature. 2012 Jan 11;481(7382):463-8.PMID:22237023
★ガンの免疫治療
 ガン細胞はなぜか体内の免疫により攻撃されない。最近、T細胞にPD-1(programmed cell death protein 1)というレセプターが発現していることが報告された。PD-L1などのリガンドが結合することでT細胞は攻撃するT細胞(エフェクターT細胞)としての機能が低下し、攻撃しないT細胞(制御性T細胞)としての機能が活性化する。ガン患者の一定数にはPD-L1が血液中に見られるが、PD-1に対する抗体を投与する臨床試験でガンの増殖を抑制する効果が見られた。

  • Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2443-54.PMID:22658127
  • Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65.PMID:22658128
★ウイルス学
 これまで様々なHIVワクチンが開発が試されたが、あまりうまくいっていない、今年新型のHIVワクチンの可能性が示された。HIVウイルスが免疫細胞(T細胞)に結合する時に使われるEnvタンパクをターゲットにしたワクチン療法である。

  • Immune-correlates analysis of an HIV-1 vaccine efficacy trial.N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1275-86.PMID:22475592
  • Increased HIV-1 vaccine efficacy against viruses with genetic signatures in Env V2.Nature. 2012 Oct 18;490(7420):417-20. PMID:22960785
★胃腸
 腸内の細菌環境が壊れることで大腸炎が起こりうることが報告された。こういった腸内環境の乱れは肝臓の病気や肥満、大腸ガンにつながる。研究者らは高脂肪食をマウスに食べさせると胆汁に変化が起こりグラム陰性菌が増え、大腸炎を起こしうることを報告した。また同様の細菌変化は栄養失調やタンパク質の少ない食事でも起こりうることが報告された。

 幼児期に抗生物質に触れると免疫機能の確立が損なわれアレルギーになる可能性が増すことが報告された。

  • Commensal bacteria-derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation.Nat Med. 2012 Mar 25;18(4):538-46.PMID:22447074
  • Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function.Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.PMID:22442383
  • ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation.Nature. 2012 Jul 25;487(7408):477-81. PMID:22837003
  • Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice.Nature. 2012 Jul 5;487(7405):104-8.PMID:22722865
★生殖医療
 精子と異なり卵子は生まれてきた後は増えないと考えられてきたが、少し前にマウスの卵巣ではちょっとだけ新たな卵子を作り出しうる細胞が存在していることが報告されていた。今年、人間の女性の卵巣にも新しい卵子を生み出しうる卵子幹細胞が含まれていることが報告された。これは生殖医療のあり方を変える可能性がある。現在、その細胞の取り出し精製方法が研究されている。

  • Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women.Nat Med. 2012 Feb 26;18(3):413-21. PMID:22366948

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2011.07.25

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(3)
ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(3)

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 レスベラトロールで老化を遅らせるにはレスベラトロールをどの程度とる必要があるのでしょうか。(1)で紹介した実験動物による研究では中年期のマウスに体重1kgあたり5mgのレスベラトロールを毎日与えると効果が確認出来る事を報告しています。これは人間(体重60kg)に換算した場合、毎日300mgのレスベラトロールをとることを意味します。これは非常に多い量と言えます。理由は普通のワイン1本に含まれるレスベラトロール量はそれほど多くないからです。

 ワインが含有するレスベラトロール量に関しては1997年にメルシャンの研究者の報告があります。
  • Contents of resveratrol, piceid, and their isomers in commercially available wines made from grapes cultivated in Japan, Biosci Biotechnol Biochem. 1997 Nov;61(11):1800-5. PMID: 9404057
 レスベラトロール、およびレスベラトロールの類似物質「ピセイド(piceid)」の含有量は赤ワインで1リットルあたり4.37mg、白ワインで0.68mgでした。この値から、1日300mgのレスベラトロールをとるために必要な量を考えると、毎日70本の赤ワインを1人で飲まないといけません

※ピセイド(picceid,resveratrol-3-β-D-glucopyranoside)・・・・・レスベラトロールのβグルコシド体

 メルシャンはレスベラトロールを多く含有するワインの研究も行っているようです。
 上記は2005年に発表されたニュースですが、このワインでも含まれる量は1リットルあたり10mg程度で、このワインでも1日300mgのレスベラトロールをとるためには毎日40〜50本のワインを飲む必要があります。それではワイン以外にレスベラトロールを多く含む食品は無いのでしょうか?下記の研究によるとワインの次にレスベラトロールを多く含むのはチョコレートのようです。

  • Survey of the trans-Resveratrol and trans-Piceid Content of Cocoa-Containing and Chocolate Products
J. Agric. Food Chem., 2008, 56 (18), pp 8374–8378 PMID:18759443 この研究はアメリカ、ペンシルベニアの研究者によって行われました。この研究者らはアメリカで購入可能な19種類のココア、チョコレート製品を調べています。以下が結果です。
レスベラトロール量(μg/g)ピセイド(レスベラトロール類似物質)量(μg/g)
ココアパウダー1.85 ± 0.437.14 ± 0.80
甘くない焼きチョコ1.24 ± 0.224.04 ± 0.14
ほどほど甘いチョコ0.52 ± 0.142.01 ± 0.18
ダークチョコ0.35 ± 0.081.82 ± 0.36
ミルクチョコ0.10 ± 0.050.44 ± 0.06
チョコレートシロップ0.09 ± 0.020.35 ± 0.06

 同じ重量で換算するとココアパウダーなどは赤ワインの半分程度のレスベラトロールを含みますが、ココアパウダーをワインと同じ重量だけ食べることは困難ですので、残念ながらレスベラトロールを摂取するのに適しているとは言えません(報告ではチョコレートを食べると1回につき0.014〜0.019mgのレスベラトロールが摂取出来ると言っています)。

 老化を防止出来るだけの量のレスベラトロールを自然の食品からとるのはなかなか難しそうです。それではサプリメントとしてとる方法はどうでしょうか?楽天市場でレスベラトロールのサプリメントを検索すると含まれるレスベラトロール量として

などの商品がヒットします。一番上の製品で1日あたり3粒飲むとして1日2000円、一番下で1日あたり20粒飲むとして1日あたり400円程度でしょうか。少し高く付きますが不可能では無い値段です。もう少し値段が下がってくれれば良いのですが・・・・
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Category:アンチエイジング・老化抑制

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2011.07.22

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(2)
ワインに含まれる老化抑制物質「[[レスベラトロール]]([[Resveratrol]])」これまでの研究まとめ(2)

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 ワインに含まれるポリフェノール「レスベラトロール」が老化を抑制する働きを示すことを紹介しましたが、毎日ワインを飲み続けたり、ブドウを食べ続けたりするのは大変です。レスベラトロールと同程度、またはより強い効果を持つ薬を人工的に作ることが出来れば大変有望な老化抑制薬になります。そんな薬に取り込んでいるメーカーが2004年設立のSirtris社です。

Sirtris社はレスベラトロールの構造を調べ、その構造と似た物質の中から、レスベラトロールと同等かさらに強い効果を持つ物質を探索しました。レスベラトロールの効果はこれまでの研究から、人間のSIRT1を活性化であることが分かっていますので細胞を用いた実験で、SIRT1を活性化出来る物質を探索しています。Sirtris社のWebページによると、彼らは9000を超える物質を人工的に作り調べたようです。その結果、レスベラトロールより5倍吸収されやすいSRT501という物質を発見しました。SRT501は特にミトコンドリアの活性を上昇させるそうです。

Sirtris社はこのSRT501を人間の薬として販売するために臨床開発をスタートしました。「老化防止薬」では、効果が曖昧ですし評価が難しいこともあってか、最初は「糖尿病治療薬」として開発されています。それらの結果は2008年1月の学会で発表されました。

 試験では98人の糖尿病患者に参加してもらい28日間、1日1回、開発したSRT501を飲ませています。その結果、薬による副作用も見られず、糖尿病の症状である血糖値上昇を抑制するなど良好な結果を得ることが出来ました。

 この後、Sirtris社の取り組みは大きなお金になると期待され、Sirtis社は大手製薬会社であるGSK社(グラクソ・スミス・クライン社)により2008年におよそ7億2000万ドル(当時の値段でおよそ7億円)で買収されています。この後SRT501は、さらに骨髄腫などいくつかの病気に対する薬として開発が進められていましたが、残念な事に腎臓に対する悪影響が見られたなどの理由で2010年に開発中止が発表されています。効果のある薬とは人体に様々な作用を施します。このように良い効果がある薬であっても副作用が上回れば薬として販売することは出来ません。

 SRT501は断念しましたが、この後もSirtris社は開発を続けています。次にSirtris社はレスベラトロールより1000倍強力な薬としてSRT1460SRT1720SRT2183とコードネームを付けた薬を候補にしました。最初に開発したSRT501がレスベラトロールの5倍でしたので、この3種類の候補はSRT501の100倍以上の効果を持つことになります。これらの薬に関しては2007年に有名な科学雑誌Natureに掲載されています。

  • Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes(2型糖尿病治療に用いることの出来る低分子SIRT1活性化剤). Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.PMID:18046409
 しかしながら残念なことに、この新しい3種類の候補の効果については、その後の研究で否定されています。
 これらの報告では開発中の3種類どころか、元となるレスベラトロール自身の効果も疑っているようです。報告によると、レスベラトロールや開発中の化合物が持つ効果は、それらの物資に実験がしやすいように結合していた蛍光物質(クマリンなど)による影響であるとのことです。

 Sirtris社はこりずに今も別の薬を開発しているようです。現在(2011年7月)の段階のWebページでは、すでに新しい2つの薬が臨床試験に進んでおり(SRT2104SRT2379)。もう一つ(SRT3025)は今年中に臨床試験に進むそうです。SRT2104とSRT2379の臨床試験の最初の報告は今年中に行われる予定です。

これまでの流れ(2011年7月現在)
レスベラトロールブドウ由来の天然物質
SRT501レスベラトロールより5倍吸収されやすい開発断念
SRT1460、SRT1720、SRT2183レスベラトロールより1000倍強力開発断念
SRT2104、SRT2379、SRT3025開発中

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2011.07.15

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(1)
ワインに含まれる老化抑制物質「[[レスベラトロール]]([[Resveratrol]])」これまでの研究まとめ(1)

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テレビでワイン(ブドウ)に含まれるポリフェノール「レスベラトロール(Resveratrol))」のサプリメントが紹介され人気を集めているそうです。

 レスベラトロールの作用が発見されたのはもう10年近くも前になります。アメリカ、ペンシルベニアの研究者が2003年に有名な科学雑誌Natureで発表しました(1)

  • (1)Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003 Sep 11;425(6954):191-6 PMID:12939617
 これまでの研究で、酵母(Saccharomyces cerevisiae)などの単純な動物では栄養制限(摂取カロリー制限)すると、Sir2という遺伝子が活性化され寿命が延びることが知られていました。研究者はカロリー制限を行わずにSir2遺伝子を活性化させることの出来る物質を探索した結果、赤ワインに含まれるポリフェノールの一種、レスベラトロール(Resveratrol)を発見しました。レスベラトロールを与えた酵母は栄養制限をした時と同様にSir2遺伝子が活性化し寿命が70%延長しました。

 また、人間のSir2にあたるSIRT1にレスベラトロールが与える影響を調べたところ、同様な効果を与えることも分かりました。SIRT1は腫瘍抑制遺伝子であるp53タンパクの脱アセチル化を促進することで作用を発揮しているようです。この研究者らはオリーブオイルに含まれるクェルセチン(quercetin)にも同じ作用があることを報告しています。

 この研究以降、酵母のSir2や、マウスのSirt1、ヒトのSIRT1は老化を抑制する作用のあるものとしてサーチュイン遺伝子(Sirtuin gene)と呼ばれ研究が盛んに行われています。そして、この発表以降、酵母に引き続き、線虫やショウジョウバエなどの様々な無脊椎動物で寿命を延ばす効果が報告され、ついに2008年に哺乳類(マウス)でも作用があることが報告されました。

 アメリカの研究者らがPloS ONEという雑誌に報告(2)した内容では、中年(生後14ヶ月)〜老齢(生後30ヶ月)のマウスにレスベラトロール(4.9mg/kg/day)を食べさせて実験を行いました。そして、全身の臓器の遺伝子発現を調べたところ、カロリー制限した時と同じような遺伝子発現プロファイルを示し、脳、心臓、骨格筋などで老化に伴い起こる遺伝子発現変化を抑制し、加齢に伴う心臓疾患を防ぐことが分かりました。例えば筋肉ではカロリー制限により起こるのと同じようなインスリンに関連したグルコース吸収の変化が起こっているようです。レスベラトロールはカロリー制限と同様に、加齢に伴う染色体の構造変化や、転写の変化を遅らせるなど様々な部分で働いているようです。

  • (2)A Low Dose of Dietary Resveratrol Partially Mimics Caloric Restriction and Retards Aging Parameters in Mice. PLoS ONE. 2008,3(6):e2264、PMID:18523577
 しかしながら、マウスでは酵母などとは違い寿命を延長することは無さそうだという結果も報告されています。2008年に報告された研究(3)では、中年期(12ヶ月)移行にレスベラトロールを与えられたマウスと普通のエサを食べているマウスとでは寿命の差は無かったと報告しています。ただ、こちらの研究でも、老化のサインであるタンパク尿(albuminuria)の減少、炎症の減少、血管内皮細胞のアポトーシスの減少、動脈の柔軟性の増加、身体の動きの改善、白内障の減少、骨量減少の抑制などの老化抑制効果は見られており、この点での効果はありそうです。

  • (3)Resveratrol Delays Age-Related Deterioration and Mimics Transcriptional Aspects of Dietary Restriction without Extending Life Span. Cell Metabolism 2008, 8(2) 157-168. PMID:18599363
霊長類の実験でレスベラトロルの抗肥満作用が確認された

この他に下記の研究はキツネザルを使った研究ですが、1日あたり体重1kgあたり200mgのレスベラトロールで体重低減効果があることが報告されています。食欲も減少するようでエネルギー摂取量が19%減り、安静時の基礎代謝が29%増加したことを報告しています。

  • Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity. BMC Physiology 2010, 10:11PMID:20569453
単語:primate(霊長類)

次回はレスベラトロールのメカニズムを参考に開発されている医薬品について紹介します。
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