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iPS細胞


人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cells)

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.皮膚細胞から万能幹細胞の誘導に成功(化学技術振興機構)
.世間を賑わす「iPS細胞」とは何だろうか(東洋経済)
.ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)の樹立に成功(京都大学)


----------このキーワードを使っている記事----------
2016/12/20:ついに若返りの医療が始まるか!?、絶妙にコントロール(2日やって5日休む)してマウスにiPS細胞誘導を行うことで、老化現象を抑制し、寿命を延ばすことに成功
2016/11/29:Nature記事:移植した脳神経細胞が大人の神経回路に取り込まれ機能していることが確認
2013/12/11:医学界No1の学術誌Nature Medicineが選ぶ2013年の医学の重要な進歩8つ
2012/01/11:Nature Medicineの選ぶ2011年の主要な基礎医学の進歩8つ
2011/07/12:iPS細胞を効率的に作製するための方法に関する研究進捗(2006-2011)
2010/06/07:単一細胞の直接映像化によるiPS細胞初期イベントの解明。
2008/09/29:ヒト皮膚細胞から作ったiPS細胞からインスリン産生細胞を作り出した
2008/02/15:京大チーム、がん化しにくいiPS細胞を肝臓や胃から作製
2007/12/07:iPS細胞での治療に一歩 米チーム、マウスの貧血改善

2016/12/20

ついに若返りの医療が始まるか!?、絶妙にコントロール(2日やって5日休む)してマウスにiPS細胞誘導を行うことで、老化現象を抑制し、寿命を延ばすことに成功
ついに若返りの医療が始まるか!?、絶妙にコントロール(2日やって5日休む)してマウスにiPS細胞誘導を行うことで、老化現象を抑制し、寿命を延ばすことに成功

 iPS細胞は、分化した(機能を持った)様々な細胞を脱分化(機能を失わせた幹細胞に戻し)することで作られます。脱分化したiPS細胞は、再び分化させることで別の細胞を造り出すことが出来るため、再生医療や病気の原因解明などの研究で非常に注目されていますが、この原理を利用することで生きた生物の老化を抑制する研究が生物学学術雑誌の最高峰Cell誌に掲載されています。

 アメリカSalk Instituteの研究者は以前から、生きたマウスにiPS細胞形成を誘導する実験を行っていましたが、普通、生きた動物にiPS細胞誘導を行うと、体重が激減し、腫瘍、ガンが形成されてしまいます。これは身体中の機能を持った細胞が機能を持たず増殖するだけの細胞になってしまうためです。

 今回、研究者は絶妙にiPS細胞誘導の条件をコントロールし、ガンが発生しないギリギリの条件で処理を行いました。具体的には2日間誘導し、5日間誘導を試すというのを繰り返します。

 その結果、遺伝子異常があり急速に老化が進む早老症マウスの老化現象を抑制し平均寿命を延ばすことに成功しました。また、普通の高齢マウスのメタボリックシンドロームと、筋肉損傷の回復を促進することを見出しました。

 これらの結果は「エピゲノム制御」が老化原因の一つである可能性を示唆しています。

 今回行った2日間iPS誘導して5日間休むという絶妙なコントロールは、遺伝子操作した特殊マウスを用いることで可能になっており、同じように人間で行うことは出来ませんが、工夫し同じことを人間で行える可能性はあります。将来、この原理を利用した老化抑制、若返り治療が可能になるかもしれません。

Category:アンチエイジング・老化抑制

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2016/11/29

Nature記事:移植した脳神経細胞が大人の神経回路に取り込まれ機能していることが確認
Nature記事:移植した脳神経細胞が大人の神経回路に取り込まれ機能していることが確認

 これまで移植した脳神経細胞が、すでに出来上がっている大人の脳神経回路ネットワークで活用されるのかは不明でした。今回ドイツの研究者らは、マウスの脳内の視覚野に傷を作り、そこに赤ちゃんの脳内などに存在する未熟な神経幹細胞を移植しました。

 すると移植から4〜8週間後には、移植した神経細胞の一部がマウスの視覚野の神経ネットワークに取り込まれ、眼から入った映像刺激に応答して動作していることが確認されました。

 現在、iPS細胞などから未熟な神経細胞を造り出すことが可能になっています。将来、ダメージを追ったり、衰えた脳神経の働きを細胞を補充することで治療出来るかもしれません。

Category:脳・中枢神経・神経

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2013/12/11

医学界No1の学術誌Nature Medicineが選ぶ2013年の医学の重要な進歩8つ
医学界No1の学術誌Nature Medicineが選ぶ2013年の医学の重要な進歩8つ

 医学界No.1の権威ある学術雑誌Nature Medicineが今年の重要な医学の進歩を8つの分野について紹介しています。

 8つの分野は「再生医療」「免疫学」「マラリアワクチン」「若返りホルモン」「新たな鎮痛メカニズム」「ゲノム書き換え技術」「癌細胞の悪性化メカニズム」「糖尿病治療ホルモン」です。

Nature Medicneは毎年この手の発表をしており、2012年、2011年の内容は下記で紹介しています。


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Category:1年間のまとめ記事

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2012/01/11

Nature Medicineの選ぶ2011年の主要な基礎医学の進歩8つ
Nature Medicineの選ぶ2011年の主要な基礎医学の進歩8つ

(1)多くの食物に含まれる物質DLPCが脂肪肝や糖尿病を引き起こす原因の1つのようだ
 多くの植物や動物由来の食物が消化管で分解されると出来るDLPC(dilauroyl phosphatidylcholine)が血液中の胆汁酸の量を調整するための核内レセプターLRH-1(Liver receptor homolog-1)の天然のアゴニスト(作用するもの)であることが分かった。血液中の胆汁酸は脂質の輸送や血糖値の制御など人体を正常に保つのに重要な役割を担っている。DLPCを投与された実験動物では血液中の胆汁酸濃度が増え、肝臓での脂肪合成が減り脂肪燃焼が増えた。この食物由来の安全な物質を投与すれば安全に血液中の胆汁酸の量を増やすことが出来、脂肪肝や糖尿病の治療に使える可能性がある。

(2)腸内の細菌が作り出す物質の中の1つが動脈硬化や心臓病を引き起こしていた。
 腸内細菌によって作り出されるTMAO(trimethylamine N-oxide)が動脈硬化や心臓病を引き起こす作用があることが分かった。この物質が腸管でどれぐらい作られるかは腸内細菌の状況や、糖尿病かどうか、、免疫疾患があるかどうかなどで変化することが知られており、TMAOの量を調整出来る薬が開発出来れば良い治療薬となる可能性があり。
  • Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease(Nature 472, 57--63, 2011).
(3)ヒトのクローンが作り出せない原因のヒントが得られた。
クローン技術は羊のドリーなど様々な動物で成功しているがヒトではうまくいっていない。他の動物ではうまくいく方法(別の卵細胞の細胞核を取り除いて新しい細胞核を挿入する)もヒトでは個体発生が停止してしまうのだ。今回、研究者らは元の卵細胞のゲノムを取り除かずに新しい細胞核を挿入するとヒトの卵細胞でも個体発生が順調に進むことを見出した。残念ながらこうして作り出した卵細胞は、元の卵細胞のゲノム1セット、新しく挿入した細胞核のゲノム2セット、合わせて3セットのゲノムを持っており臨床応用には向かないが、これらの現象はヒトでのクローン技術が進まない理由が元の卵細胞の細胞核を取り除いたためであることを意味しており、これを手がかりにヒトでもうまく実施出来る方法を開発出来る可能性がある。
  • Human oocytes reprogram somatic cells to a pluripotent state (Nature 478, 70--75, 2011)
(4)HIV感染を96%抑制出来る方法が臨床試験で確認された。
HIV感染の確率を96%減少させる方法が発見された。1763組の片方だけHIV陽性のカップルで効果を確認したところ、感染している側の病気の進行が進まないうちに(血液中のCD4陽性細胞の数が350-550cells/mmm3)抗レトロウイルス治療方法を試すことが有効なようだ。
  • Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy(N. Engl. J. Med. 365, 493--505, 2011).
(5)皮膚からiPS細胞を経ずに治療に使えるガン化の心配の無い脳細胞を作り出すことに成功した。
皮膚の繊維芽細胞からiPS細胞を経ずに神経細胞(パーキンソン病の治療に使えるドーパミン産生細胞)を作り出す方法が発見された。方法はMash1(Ascl1)Nurrl(Nr4a2)Lmx1aという3種類の転写因子を皮膚細胞に導入することである。細胞をリセットしiPS細胞まで戻す方法もあるが、これを行うと作り出した細胞が癌化する可能性がある。この方法はガンが生じる心配の無い安全な方法として早い段階で実用化可能かもしれない。
  • Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts(Nature 476, 224--227, 2011)
  • Directed Conversion of Alzheimer's Disease Patient Skin Fibroblasts into Functional Neurons(Cell 146, 359--371, 2011)
(6)これまで善玉だと思われていたHIF-1αというタンパクが様々な疾患の原因であることが分かった。
これまでは生体内で必要な役割を担っていると思われていたHIF-1α(低酸素誘導因子1α)が炎症の発生に関わっていることが分かった。HIF-1αをターゲットにした薬を開発し炎症を制御出来る可能性がある。
  • Control of TH17/Treg Balance by Hypoxia-Inducible Factor 1(Cell 146, 772--784, 2011).
(7)生きたヒトのゲノムを自在に編集する技術が出来た
これまでもプレート上の細胞の遺伝子情報を編集する技術はあったが、あくまでプレートに取り出した細胞を使い、増殖させながら編集するしかなかった。今回、Zing Finger Nuclease(標的の遺伝子部分で部位特異的な日本差切断を誘導し、相同組み替え修復によってゲノムを置き換わる)の開発によりこれまで遺伝子編集が困難であった形質転換細胞や初代培養細胞での高効率なゲノム編集が可能となった。血友病マウスを用いた動物実験モデルで生体内でも効果的に使用出来ることも確認出来た。遺伝性疾患のヒトをゲノムを直接編集して病因となる部分を修正する根本的な治療に応用出来るかもしれない。
  • Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts(Nature 475, 217--221, 2011)
(8)新しいコンセプトの多くのガンに効く治療方法のヒントが得られた。
BETファミリータンパクを阻害する薬が癌の治療薬になる可能性が示された。報告ではBETファミリータンパクの1つであるBrd4の阻害剤JQ1が癌を抑制する事を報告している。こういった細胞内のタンパク質の低分子阻害剤による癌治療方法の概念は新しい。
  • RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia(Nature 478, 524--528 & 529--533, 2011)
  • BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc (Cell 146, 904--917)
  • Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16669--16674, 2011)
  • 元記事タイトル:Natable Advance 2011(page.1540)

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2011/07/12

iPS細胞を効率的に作製するための方法に関する研究進捗(2006-2011)
iPS細胞を効率的に作製するための方法に関する研究進捗(2006-2011)

 iPS細胞(induced pluripotent stem cell(人工多能性幹細胞))は2006年に京都大学の山中伸弥らによって発見された体細胞由来の万能性細胞(どのような臓器も作り出すことの出来る細胞)です。これまでにも、卵細胞由来のES細胞という万能性細胞が知られていましたが、卵細胞から作る必要があるため、倫理的問題がありました。

 現在では、研究が進み発見された当初よりも効率的にiPS細胞を作り出すことが可能となり、iPS細胞が出来るメカニズムについての研究も進んでいます。iPS細胞から様々な臓器や細胞を作り出し治療に用いるには、また別の研究が必要ではありますが倫理的問題の少ないiPS細胞を効率良く作り出せることは再生医療研究の革命と言えます。

ここで2006年のiPS細胞の発見から現在(2011/6)までのiPS細胞を効率よく作成する方法に関する研究に関して、重要だと思われるものを簡単にまとめます。

2006年マウス細胞からES細胞に似た性質を持つiPS細胞を作り出せることが初めて報告される。作成方法はSox2Oct3/4c-MycKlf4という4つの転写因子を細胞に導入するというもの。転写因子の導入にはウイルスベクターを使用。ウイルスベクターは導入した遺伝子をランダムにゲノムに組み込むので潜在的な腫瘍化の危険があることは解決しなければならない問題。(1)(薬事日報紹介記事)
2007年ヒト細胞でも同様にiPS細胞の作成に成功。(2)
2008年●腫瘍化の原因となるc-Mycを使わなくても時間をかければ(1週間ほど長く)、iPS細胞が作成可能であることが報告される(3)。かつ、この方法では腫瘍化の確率が低下することも確認。iPS細胞が腫瘍化する原因は使用しているレトロウイルスベクター由来だけでなく、使用しているc-Mycにも原因があると言える。
SV40_large_T抗原を一緒に導入することが報告される。(4)
●ウイルスベクターを使わずプラスミドベクターを使ってiPS細胞が作れることが報告される。(5)
●4転写因子の導入と共に転写因子Pax5を阻害すると作成効率が高まることが報告される。(6)
2009年●4つの転写因子を1つのウイルスベクターに搭載してiPS細胞作成に成功(7)
●3つのmiRNA(miR-291-3pmiR-294miR-295)を導入してiPS細胞の作成効率を上げる方法が報告される。(8)
●p53経路を遮断するとiPS細胞の作成効率が高まることが報告される。(9-12)(アステラス社プレスリリース)
●必要な転写因子のうちSox2、c-Mycの代わりをする低分子が見つかる。(13)
●遺伝子導入せずに転写因子のタンパクを導入してもiPS細胞が作成出来ることが報告される(14)。転写因子の細胞内への導入にはそれぞれの転写因子のC末に細胞透過性ペプチドであるオリゴアルギニンを連結した転写因子を作成し、1週間にわたり持続的に細胞内導入する手法(ロイター紹介記事)。
2011年●4因子のうち腫瘍化に関わっているc-Mycを使わずGlis1を使うとc-Myc無しで同等のiPS細胞作成効率が得られることが発見される。Glis1はES細胞でも発現していない転写因子である。またGlis1を導入した細胞は増殖出来なくなる。すなわち、Glis1を導入された細胞は完全なiPS細胞となり転写因子の発現が完全にリセットされないと細胞は増殖出来ないことになる。このメカニズムのためGlis1を使ってiPS細胞を作成する時は腫瘍化の原因になるリセットが不完全な細胞が増殖してきにくいという大きなメリットがあるそうだ。マウス細胞において、c-Mycを用いずGlis1を使った時のiPS細胞作成効率は0.7%とのこと。(15)(転写因子Glis1による体細胞初期化の促進(ライフサイエンス新着論文レビュー]])


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2010/06/07

単一細胞の直接映像化によるiPS細胞初期イベントの解明。
単一細胞の直接映像化による[[iPS細胞]]初期イベントの解明。

BROAD institute of MIT and Harvard(URL)の研究者らがNature Biotechologyに発表。

iPS細胞を誘導する場合など、多分化能を誘導する研究は、大量の細胞の測定による平均的な測定的実験アプローチに頼っている。実際の実験では、それらの細胞の大部分は多分化能を獲得するには至っていないにも関わらずである。
研究者らは、高解像度のタイムラプスイメージングを用いて、2週間にわたり、1つのマウス胚性繊維芽細胞(MEFs)のリプログラミングを追跡し評価を行っている。

Oct4、Sox2遺伝子をKlf4とc-Myc、またはKlf4のみ、Lin28とNanong、など色々な遺伝子と合わせて発現させることで、体細胞が多分化能を持つ細胞に変化する。


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2008/09/29

ヒト皮膚細胞から作ったiPS細胞からインスリン産生細胞を作り出した
ヒト皮膚細胞から作った[[iPS細胞]]から[[インスリン]]産生細胞を作り出した

iPS細胞をRPMI1640(B27、11,1mM glucose 、4n< activin A)で7日間培養、Sodium butyrateを終濃度0.1mMで1日目に加え、1ug/mlのType4コラーゲンで5分間処理、非接着プレートに移し、20ng EGF、22ng/ml bFGF、100ng/ml Nogginで2週間培養、その後、20ng/ml EGF、100ng/ml Nogginで1週間培養、0.5% BSA、10mM nicotinamide、50nm/ml IGF-IIで5日間培養、IGF-IIを除いて2日間培養。

Category:人工すい臓・糖尿病

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2008/02/15

京大チーム、がん化しにくいiPS細胞を肝臓や胃から作製
京大チーム、がん化しにくい[[iPS細胞]]を肝臓や胃から作製

Category:幹細胞

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2007/12/07

iPS細胞での治療に一歩 米チーム、マウスの貧血改善
[[iPS細胞]]での治療に一歩 米チーム、マウスの貧血改善

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