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  Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain | Nature Biotechnology

人間の脳のオルガノイド培養したら「目」ができた、光にも反応も意識無いから大丈夫

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  人間の脳のオルガノイドを培養したら｢目｣ができた | ギズモード・ジャパン1イイネ

コーセー、iPS技術を使い67歳の肌を37歳に若返らせる事に成功。「でも美容目的じゃなくて研究目的だからねっ！」
Kose co. succeed controversial anti-aging of 67-year-old skin cell by iPS technology

• iPS細胞使い肌細胞若返り　67歳→36歳　コーセー：朝日新聞デジタル 40 users55イイネ 527 Tweet

　Keyword:iPS細胞/35 アレルギー/30

他人や他動物の細胞を一時的に移植し外傷性脊髄損傷患者の神経を再生させる治療方法

　カリフォルニア大学サンディエゴ・メディカルスクールの研究者Martin Marsalaらは人間の神経幹細胞をラットに移植し外傷性の脊髄損傷を治療することに成功しました。

　実験ではラットに人為的に脊髄損傷を起こさせ、その3日後にヒトの神経幹細胞(HSSC)を移植し、移植から8週間後に皮膚感覚や筋肉の萎縮、動作などを検査しています。

　この治療方法は人間の細胞をラットに移植しているため免疫抑制剤（タクロリムスなど3種類）を同時に投与せねばならず、また移植した細胞が移植部位で神経として完全に機能するわけではありませんが、かなり良い治療効果が得られたようです。

(省略されています。全文を読む）

　Keyword:脊髄/20 免疫抑制剤/14

iPS細胞での治療に一歩　米チーム、マウスの貧血改善

iPS細胞を効率的に作製するための方法に関する研究進捗(2006-2011)

　iPS細胞(induced pluripotent stem cell(人工多能性幹細胞))は2006年に京都大学の山中伸弥らによって発見された体細胞由来の万能性細胞(どのような臓器も作り出すことの出来る細胞)です。これまでにも、卵細胞由来のES細胞という万能性細胞が知られていましたが、卵細胞から作る必要があるため、倫理的問題がありました。

　現在では、研究が進み発見された当初よりも効率的にiPS細胞を作り出すことが可能となり、iPS細胞が出来るメカニズムについての研究も進んでいます。iPS細胞から様々な臓器や細胞を作り出し治療に用いるには、また別の研究が必要ではありますが倫理的問題の少ないiPS細胞を効率良く作り出せることは再生医療研究の革命と言えます。

ここで2006年のiPS細胞の発見から現在(2011/6)までのiPS細胞を効率よく作成する方法に関する研究に関して、重要だと思われるものを簡単にまとめます。

2006年	●マウス細胞からES細胞に似た性質を持つiPS細胞を作り出せることが初めて報告される。作成方法はSox2、Oct3/4、c-Myc、Klf4という4つの転写因子を細胞に導入するというもの。転写因子の導入にはウイルスベクターを使用。ウイルスベクターは導入した遺伝子をランダムにゲノムに組み込むので潜在的な腫瘍化の危険があることは解決しなければならない問題。(1)(薬事日報紹介記事)
2007年	●ヒト細胞でも同様にiPS細胞の作成に成功。(2)
2008年	●腫瘍化の原因となるc-Mycを使わなくても時間をかければ(1週間ほど長く)、iPS細胞が作成可能であることが報告される(3)。かつ、この方法では腫瘍化の確率が低下することも確認。iPS細胞が腫瘍化する原因は使用しているレトロウイルスベクター由来だけでなく、使用しているc-Mycにも原因があると言える。 ●SV40_large_T抗原を一緒に導入することが報告される。(4) ●ウイルスベクターを使わずプラスミドベクターを使ってiPS細胞が作れることが報告される。(5) ●4転写因子の導入と共に転写因子Pax5を阻害すると作成効率が高まることが報告される。(6)
2009年	●4つの転写因子を1つのウイルスベクターに搭載してiPS細胞作成に成功(7)。 ●3つのmiRNA(miR-291-3p、miR-294、miR-295)を導入してiPS細胞の作成効率を上げる方法が報告される。(8) ●p53経路を遮断するとiPS細胞の作成効率が高まることが報告される。(9-12)(アステラス社プレスリリース) ●必要な転写因子のうちSox2、c-Mycの代わりをする低分子が見つかる。(13) ●遺伝子導入せずに転写因子のタンパクを導入してもiPS細胞が作成出来ることが報告される(14)。転写因子の細胞内への導入にはそれぞれの転写因子のC末に細胞透過性ペプチドであるオリゴアルギニンを連結した転写因子を作成し、1週間にわたり持続的に細胞内導入する手法(ロイター紹介記事)。
2011年	●4因子のうち腫瘍化に関わっているc-Mycを使わずGlis1を使うとc-Myc無しで同等のiPS細胞作成効率が得られることが発見される。Glis1はES細胞でも発現していない転写因子である。またGlis1を導入した細胞は増殖出来なくなる。すなわち、Glis1を導入された細胞は完全なiPS細胞となり転写因子の発現が完全にリセットされないと細胞は増殖出来ないことになる。このメカニズムのためGlis1を使ってiPS細胞を作成する時は腫瘍化の原因になるリセットが不完全な細胞が増殖してきにくいという大きなメリットがあるそうだ。マウス細胞において、c-Mycを用いずGlis1を使った時のiPS細胞作成効率は0.7%とのこと。(15)(転写因子Glis1による体細胞初期化の促進(ライフサイエンス新着論文レビュー]])

• (1)Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, 126, 663-676 (2006) PMID:16904174
• (2)Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell, 131, 861-872 (2007) PMID:18035408
• (3)Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat. Biotechnol., 26, 101-106 (2008) PMID:18059259
• (4)Improved efficiency and pace of generating induced pluripotent stem cells from human adult and fetal fibroblasts.　Stem Cells. 2008 Aug;26(8):1998-2005 PMID:18511599
• (5)Generation of Mouse Induced Pluripotent Stem Cells Without Viral Vectors. Science. 2008 Nov 7;322(5903):949-53. PMID:18845712
• (6)Direct Reprogramming of Terminally Differentiated Mature B Lymphocytes to Pluripotency. Cell, Vol 133, 250-264, 18 April 2008 PMID: 18423197
• (7)Reprogramming of murine and human somatic cells using a single polycistronic vector. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 6;106(1):157-62. Epub 2008 Dec 24.PMID:19109433
• (8)Embryonic stem cell specific microRNAs promote induced pluripotency. Nat Biotechnol. 2009 May;27(5):459-61 PMID:19363475
• (9)Suppression of induced pluripotent stem cell generation by the p53-p21 pathway. Nature, 460, 1132-1135 (2009) PMID:19668191
• (10)Linking the p53 tumour suppressor pathway to somatic cell reprogramming. Nature. 2009 Aug 27;460(7259):1140-4 PMID:19668186
• (11)A p53-mediated DNA damage response limits reprogramming to ensure iPS cell genomic integrity. Nature. 2009 Aug 27;460(7259):1149-53 PMID:19668189
• (12)Immortalization eliminates a roadblock during cellular reprogramming into iPS cells. Nature. 2009 Aug 27;460(7259):1145-8 PMID:19668190
• (13)A Small-Molecule Inhibitor of Tgf-β Signaling Replaces Sox2 in Reprogramming by Inducing Nanog. Cell Stem Cell. 2009 Nov 6;5(5):491-503 PMID:19818703
• (14)Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins. Cell Stem Cell. 2009 May 8;4(5):381-4 PMID:19398399
• (15)Direct reprogramming of somatic cells is promoted by maternal transcription factor Glis1. Nature. 2011 Jun 8;474(7350):225-9 PMID:21654807

• 山中伸弥(wikipedia)
• 人工多能性幹細胞(wikipedia)

単一細胞の直接映像化によるiPS細胞初期イベントの解明。

BROAD institute of MIT and Harvard(URL)の研究者らがNature Biotechologyに発表。

iPS細胞を誘導する場合など、多分化能を誘導する研究は、大量の細胞の測定による平均的な測定的実験アプローチに頼っている。実際の実験では、それらの細胞の大部分は多分化能を獲得するには至っていないにも関わらずである。
研究者らは、高解像度のタイムラプスイメージングを用いて、2週間にわたり、1つのマウス胚性繊維芽細胞(MEFs)のリプログラミングを追跡し評価を行っている。

Oct4、Sox2遺伝子をKlf4とc-Myc、またはKlf4のみ、Lin28とNanong、など色々な遺伝子と合わせて発現させることで、体細胞が多分化能を持つ細胞に変化する。

• Dynamic single-cell imaging of direct reprogramming reveals an early specifying event.Nature Biotechnology 2010,28,521-526

万能細胞の研究センターを設置　京都大(記事2つめ)

京大チーム、がん化しにくいiPS細胞を肝臓や胃から作製

マウスの肝臓・胃から「万能細胞」　京大・山中教授

万能細胞で先天性皮膚難病の治療法を研究へ　順天堂大(asahi)

ヒトES細胞の遺伝子操作に成功(yomiuri)

アメリカ、ウィスコンシン大学の研究チームがヒトのES細胞から病気の原因となる遺伝子を除去するのに成功した。
これはノックアウトマウスを作る方法を応用した。
ES細胞はあらゆる臓器になる可能性がある細胞であり、また現段階でも子宮にいれればクローン人間を作ることが出来る。
研究が進めば遺伝子に問題のある親から病気の原因となる遺伝子を取り除いた子供を作ったり、病気のヒトから病気の遺伝子を持たない臓器を作ったり出来るかも

　Keyword:ES細胞/10 子宮/46

ES細胞を卵子に分化に成功？

5月2日のscienceで発表
ES細胞から精子は作れるので、インプリンティングの問題無しにES細胞から個体発生を作ることが出来るかも

• Oocytes Spontaneously Generated. Science, Vol 300, Issue 5620, 721 , 2 May 2003
• Derivation of Oocytes from Mouse Embryonic Stem Cells. Science, Vol 300, Issue 5623, 1251-1256, 23 May 2003

京大研究所で国産ヒトES細胞1号が完成(mainichi)

国産ヒトES細胞を京都大学が来月にも提供開始

バカでも出来るふりかけ実験で再生医療学会のレベルが低下する悪寒

長い間培養したES細胞から生まれた動物の生態を観察

• Long-term Effects Of Embryo Culture On Behavior Studied

　Keyword:運動能力/11

アカゲザルの万能細胞(ES細胞)を作製に成功((PNAS vol.92 p.7844-7848))

ヒトの万能細胞(ES細胞)の作製に成功((Nature vol.18 p.399-404))

ヒトのES細胞を樹立した

正常な核型を持ちヒトの胚盤胞を由来とする、多能性を持った細胞株を樹立した。この細胞は高いテロメラーゼ活性を持ち、ES細胞としての細胞表面マーカーを示していた。この細胞は4〜5ヶ月間、分化させないまま培養した後、三胚葉の細胞に分化する事が可能であった。具体的には胃の上皮細胞、軟骨細胞、骨細胞、筋肉細胞、神経細胞になることが出来た。この細胞はヒトの発生段階の研究、創薬の研究、移植医療に有用だろう

• Embryonic Stem Cell Lines Derived from Human Blastocysts.Science, Vol 282, Issue 5391, 1145-1147 , 6 November 1998

　Keyword:テロメラーゼ/22 筋肉/164

京大でヒトの万能細胞(ES細胞)作成計画(人の受精卵で「万能細胞」作製　京大で計画案(朝日新聞))

京都大学再生医科学研究所の中辻教授らのグループで、なんの臓器でも作り出す可能性のある万能細胞として知られるES細胞(胚性肝細胞)を国内で始めて人間の受精卵から作り出す計画をしていることがわかった。
研究者らはこれまで、ネズミや他の霊長類でES細胞作りをしていた。
計画では不妊治療施設に凍結してあった受精卵のうち、両親が不要と判断したものを両親の了解を得たうえで提供してもらう。
この受精卵を特殊な方法で培養し、ES細胞を作成する。
作成したES細胞は基本的に無料で研究者に配る予定

俺にも下さい。。。
でも、ES細胞の話はちょっとアヤシイってのが、最近の世間の雰囲気
臓器や組織を再生させる「再生医療」の世界では成体幹細胞と言われる大人のカラダの中にも存在する幹細胞を利用しようという動きで進んでいます。
まあ、みんなに配られてどっかで良い結果が出ることを願いましょう♪

成育医療センターが医療用ES細胞の作成計画を申請。国内初(yomiuri)

医療に用いることの出来るクオリティーを目指し、動物成分を使わないで作成を試みる

ブタの胚をマウス体内に移植し、様々な臓器を作ることに成功(pnas)

イスラエルの研究チームがブタの肝臓や膵臓をマウスの体内で作ることに成功した。
研究者らは、受精後の様々な時期(E2〜E100)のブタの胚細胞を取り出し、マウス体内に移植した。
移植からしばらくたって出来た組織を調べてみたところ、E28の細胞を移植した場合にもっとも良い肝臓が出来、膵臓はE42〜E56が最も良かった。胚はE56の細胞が最もうまく出来た。

これまでに、ブタやヒヒの臓器を人間に移植する異種移植の実験が行われていたが、いずれも強い免疫拒絶反応のためにうまくいっていない。今回の実験は免疫の無いマウスを使った実験だが、胚の細胞は通常の細胞よりも免疫拒絶されにくいため、ヒトへの応用が期待できる。

原文：
Embryonic pig liver, pancreas, and lung as a source for transplantation: Optimal organogenesis without teratoma depends on distinct time windows
PNAS vol.102(8) p.2928-2933

　Keyword:ブタ/39

ヒトES細胞の大量培養方法を発見

発見したのは理化学研究所の笹井芳樹ら

研究者らはES細胞をリン酸化酵素阻害剤(Y-27632)を含む培養液中で培養した、通常、ES細胞を分散させるとROCKというRhoキナーゼが働いて細胞を自殺においやるが、この阻害剤を含む培地中ではこの反応が起きず、細胞を生きたまま増やすことが出来る。

通常の方法ではヒトES細胞を分散させると1％の細胞が生き残るだけだった、今回の方法ではこの細胞死を防ぐことが出来、27％が生き残るそうだ、すなわち通常の方法で1ヶ月間に1コのES細胞を100コにするのが限界だったのが、10000倍程度に増やすことが可能という。
またこの阻害剤の使用は血清フリー培地でも使用可能だ。

• A ROCK inhibitor permits survival of dissociated human embryonic stem cells. Nat Biotechnol. 2007 Jun;25(6):681-6. Epub 2007 May 27、PMID:17529971

ロシアで違法幹細胞治療が野放し、ニセモノも横行(wired)

日本の脊髄損傷患者が中国で中絶胎児の細胞を用いた手術を受けていた(yomiuri)

さすが中国

その他にも6人が治療予定
確かに動物実験では有効性を示している研究もあるからねぇ
2003.10.31

骨髄細胞がいろいろな細胞に分化するのはすべて、細胞融合による

Nature 425, 968 - 973（Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes）
骨髄細胞を移植した場合、骨髄細胞が神経細胞、肝細胞などいろいろな細胞に変化する事が知られている。ある研究者はこれを骨髄細胞の分化転換（transdifferensiation)であると説明するが、別の研究者は、これは骨髄細胞とその他の細胞が細胞融合しているため、そのように見えるだけだと説明する。
今回、研究者らは、Cre-loxシステムを用いた単純な細胞融合検出システムにより、生体内で起こる骨髄細胞の変化がすべて細胞融合の為であることを証明している。

おもしろい！
http://www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.taf?file=/nature/journal/v425/n6961/abs/nature02069_fs.html
2003.08.24

長寿命の幹細胞で心臓病治療

通常だと移植した細胞の９０％が心臓の再生に役立つことなく死ぬが、Akt1を導入した幹細胞だと60%以上が４８時間以上生き延びたそうだ
Mangi, A. A. et al. Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infracted hearts. Nature Medicine doi:10.1038/nm912 (2003).
http://www.appliedbiosystems.co.jp/website/SilverStream/Pages/pg33A1.html?NTNEWSCONTENTSCD=74028
2003.07.12

幹細胞を使って筋ジストロフィーを治す

特に、目新しい話では無いですが
筋ジストロフィーは主に遺伝子の先天的な異常が原因で起こりますが
患者の血液から幹細胞を取り出し、体外で正常な遺伝子を組み込み、患者に戻せば筋ジストロフィーを治せるそうです。
もともと血液内に存在する幹細胞は筋肉に移動して筋肉が損傷を受けた時に修復したりする機構があるのでその経路を使っているのでしょう。
マウスでは実際に治療に成功しているようですが、
１．血液中の幹細胞は胎児には多いが、成人から得るには量が足りない
２．正常な遺伝子を導入する過程は果たして安全なのか？
と言った点が課題だそうです。

個人的には一時的には直るけど、その後、ガンの可能性が増えそうな予感
http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/3056729.stm
2003.01.25

幹細胞とガン細胞は同じ仕組みかもしれない(AP)

双方に「ヌクレオステミン」というタンパク質が含まれているそうです。
ヌクレオステミンはp53ともくっつくらしい
この話のもとになった論文は
Genes&Development vol.16 p.2985-2990(2002)

　Keyword:p53/64

NIHが幹細胞の維持に必要な新タンパク質「nucleostemin」発見

ES細胞、生体幹細胞、一部のガン細胞で増殖に必須なタンパクをコードする遺伝子だそうです。
この結果はGene & Development 2002/12/1で発表されるそうです。

　Keyword:nucleostemin/1