いつから俺はアンチエイジングのために抗がん剤を個人輸入して勝手に飲むような悪い子になったのか。

抗がん剤と言ってもダサチニブは増殖している細胞を無差別に殺す古くからある抗がん剤とはちょっと違います。その薬効は「チロシンキナーゼ阻害」であり結果的に異常増殖する癌細胞のみを殺す薬であり、まあ世の中の抗がん剤の中では癌細胞にのみを殺す傾向の強い抗がん剤と言えます。

そして、玉ねぎ成分でお馴染みのケルセチン（Q)と組み合わせる事で老化細胞を殺すセノリティクスとしての作用が見いだされています。マウスでは体内の老化細胞を減らすとともに、実際に寿命が延長することが報告されました。

人間の臨床試験(PhaseI)も行われており安全性に問題は無さそうであることが報告されています。人間で本当に「アンチエイジング効果」があるかどうかは明確な結果が出ていない状況と思います。逆に言うと飲んだからといって「みるみる若返る」なんてことは無いことは明らかになっていると言っても良いかな。

(省略されています。全文を読む）

　Keyword:dasatinib/20 ダサチニブ/15 ケルセチン/90

米UNITY Biotechnology社のBCL-xL阻害剤UBX1325のPhase I試験の結果がNature medicineの論文に

出典：Unity社Webページ
米Unity社は老化に関する新規医薬品を開発するスタートアップです。UBX1325はUnity社の2つ目の臨床開発医薬品で（1つ目のUBX0101は失敗して終了）その薬効メカニズムBCL-xL阻害作用はSenolytics(老化細胞除去作用）が知られています。臨床試験自体は糖尿病性の視力障害治療薬として開発されています。

BCL-xL選択的阻害剤はまだ承認されていないとの理解で良いのかな？いくつか承認されているBCL-2阻害剤とは硬化が違うんでしょか？無事に承認されたら用途展開は期待出来そうな気がしますので同社が軌道に乗るかどうかの重要な開発プログラムだと思います。

Unity社のWebページに掲載されているUBX1325の薬効はかなり良さそうなので(本記事の一番上のグラフ）このままいけば承認まで行ける？同社の株でとんでもない額の含み損が出ているのでどうにか再浮上して欲しいと切に願います(笑)

• 

  Therapeutic targeting of cellular senescence in diabetic macular edema: preclinical and phase 1 trial results | Nature Medicine

• Safety and Tolerability Study of UBX1325 in Patients With Diabetic Macular Edema or Neovascular Age-Related Macular Degeneration(clinical.gov)
• ClinicalTrials.gov

　Keyword:UNITY/10 UBX1325/6 糖尿病/164

そろそろ体内の老化細胞がまた増えてそうだし再びケルセチン(Querceptin)を飲みだした。前回より1回あたり増量

購入したのはこちら

• 

  ナウフーズ ケルセチン 500mg 100粒 ベジカプセル NOW Foods Quercetin サプリメント フラボノイド ポリフェノール 健やかなめぐり サラサラ :NF-03072:プロテインUSA - 通販 - Yahoo!ショッピング

　Keyword:フィセチン/221 クルクミン/25 ウコン/15 quercetin/18

新型コロナウイルス感染により脳神経の老化が促進する。そして老化細胞除去薬Senolyticsはこの症状を抑制しうる（少なくとも脳オルガノイドでは）【Nature aging/2023年11月】。

老化に伴い神経変性疾患のリスクは上昇します。老化した細胞は最近はゾンビ細胞とも言われ、死んではいないが周囲に害をなす細胞として知られています。また一方で新型コロナウイルス感染により脳神経的な症状が生じることが報告されています。ブレインフォグと言われる意識にモヤがかかっているように感じる症状の原因がこれだと言われています。しかしながらこれまで脳における新型コロナウイルス感染と老化促進の関係はよく分かっていませんでした。

この研究者らによると、重篤な新型コロナ感染により死亡した患者の脳に老化細胞が通常よりも多く存在していることが分かったそうです。↓

出典：Senolytic therapy alleviates physiological human brain aging and COVID-19 neuropathology
研究者はこの研究でヒトの脳細胞オルガノイド中に蓄積した老化細胞が老化細胞除去薬セノリティクス（senolytics）で減少し、老化細胞により生じる加齢関連炎症を抑制し、老化関連の遺伝子転写を若返らせることを確認しました。使用したセノリティクスは4パターン、ナビトクラックス(Navitoclax)、BCL-2阻害剤ABT-737、イチゴなどの成分フィセチン、および抗がん剤とダサチニブと玉ねぎ成分のケルセチンの組み合わせとのことです。

ただ今回の研究は脳オルガノイドの研究です。生きている人がこれらのセノリティクスを摂取してその成分がしっかり脳に到達して効果を果たしうるかは臨床試験などを行い確認する必要があると思われます。

• 

  脳内に侵入した新型コロナウイルスにより「ゾンビ化した細胞」を破壊し後遺症を防ぐ研究に成果｜ニューズウィーク日本版 オフィシャルサイト 2 users

• 

  Senolytic therapy alleviates physiological human brain aging and COVID-19 neuropathology | Nature Aging

　Keyword:ナビトクラックス/4

Senolytics（老化細胞除去サプリ)として有名なケルセチンはアセトアルデヒド分解酵素を阻害するらしく、お酒を飲む日は控えた方が良い

• 

  赤ワインを飲むと頭痛がする人がいるのはなぜなのか？ - GIGAZINE 3 users

高齢マウスの心臓→摘出して老化細胞除去薬(Senolytics)で処理→移植→若いマウスの心臓のように良好に動作

老化細胞除去薬としては定番のダサチニブとケルセチンを利用。処理濃度や処理時間等の情報はネットに公開されている情報には無いみたいです。

処理時間は短時間だと思うで、自分の各種臓器をいったん摘出して元のように移植するという手法で若返り可能でしょうか？

European Society for Organ Transplantation (ESOT) Congress 2023で発表

同じハーバード医科大学のStefan G. Tulliusの研究チームが継続的に論文出してますね。
研究室のWebページ

• 

  Tullius Lab ? Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School

• Transfer of ageing: New drug class prevents k | EurekAlert!
• European Society for Organ Transplantation (ESOT) Congress 2023

アルツハイマー患者のダサチニブ・ケルセチンを使った老化細胞除去治療の臨床試験Ph-I結果が報告

老化細胞除去作用が知られるダサチニブ（もともと抗がん剤）とケルセチン（玉ねぎ成分で有名）の効果を5人に投与して安全性を確認するのが主目的のPh-I試験です。脳内のダサチニブ濃度は上昇、ケルセチンは検出されず。安全性は問題無さそうだが、この段階では治療効果は確認されていないようです。さすがにケルセチンは意味無いんじゃね？BBBを通過するケルセチン類縁体とか無いのか？

そもそもアルツハイマーって老化細胞除去で改善するって動物試験結果あったっけ？Alzheimer’Drug Discovery Foundation/アルツハイマー病治療薬開発財団的な組織から300万ドル得てPh-IIを行うみたいだけどパフォーマンス感感じるな

• 

  Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial | Nature Medicine

• 

  Phase I clinical trial shows treatment design | EurekAlert!

　Keyword:Alzheimer/103

老化細胞除去効果(Senolytics)を期待してブドウの種粉末を大量に摂取してみる

先日紹介したこれ↓

• 

  ブドウ種子に含まれるPCC1(プロシアニジンC1=カテキン3量体）が老化細胞を自殺させ凄まじく寿命を延ばすことがマウスで報告される(2021年12月Nature Metabolism) /Amrit不老不死ラボ

　Keyword:ビタミンC/4 カルシウム/20

ブドウ種子に含まれるPCC1(プロシアニジンC1=カテキン3量体）が老化細胞を自殺させ凄まじく寿命を延ばすことがマウスで報告される(2021年12月Nature Metabolism)

さっそくサプリ注文しちゃった。

• 加齢：高齢マウスにおいてブドウ種子抽出物が示す抗老化作用 | Nature Metabolism | Nature Portfolio
• The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice | Nature Metabolism
• Procyanidin C1 - Wikipedia

癌治療用として盛んに開発されている細胞療法「NKG2D CAR-T」で老化細胞も減らせることがマウスやサルで確認される

NKG2DはNK細胞のターゲット認識受容体で、NKG2Dリガンドは8種類知られ、MICA、MICB、ULBP1〜6が、間接リュウマチの原因細胞、一部のがん細胞、そして老化細胞に発現しているそうです。

• NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primatesSCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 16 Aug 2023, Vol 15, Issue 709
• NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates - PubMed

　Keyword:NKG2D/5 CAR-T/16

Unity Biotechnology社の老化細胞除去薬UBX1325のPh-II試験。1回投与で視力回復が48週間継続の結果

• 

  UNITY Biotechnology to Host Program Update on BEHOLD, the

• 

  UNITY Biotechnology Announces Positive 48-Week Results from Phase 2 BEHOLD Study of UBX1325 in Patients with Diabetic Macular Edema

• 

  米UNITY社の老化細胞除去薬、糖尿病黄斑浮腫の第2a相で持続的視力改善：日経バイオテクONLINE

　Keyword:Bcl-xL/2

免疫チェックポイント阻害で老化細胞の除去が起きることが報告される

• 

  「老化細胞」をがん免疫療法の手法で除去 マウス実験で成功 | NHK | 医療 3 users

• 

  老化細胞の除去、がん免疫療法でも成功｜Beyond Health｜ビヨンドヘルス 1 users

• 

  Blocking PD-L1?PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes | Nature

数か月前に老化細胞には広範にPD-L1が発現していることを報告されていますね。

• Upregulation of PD-L1 in Senescence and Aging(Molecular and Cellular Biology, 26 September 2022)

注射薬は使いにくいし高いので、飲み薬化されたPD-1経路阻害剤に期待だな。

↓PD-1経路を阻害する低分子（飲み薬）薬の開発に関する総説

• 

  Small Molecule Agents Targeting PD-1 Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy: Mechanisms of Action and Other Considerations for Their Advanced Development - PMC

インサイト(Incyte)のINCB086550がPhase-II、Curis, Inc.のCA-170がPhase-2b/3か。Curis, Inc.は今にもつぶれそうな株価だな・・・・


老化細胞除去ワクチンとセットで使えばより効果的？

• ワクチンで老化細胞を減らす世界初の成果。CD153を標的としたペプチドワクチンでの老化T細胞除去に阪大研究者がマウスで成功 /Amrit不老不死ラボ7イイネ

• 

  老化細胞を除去するCAR-T治療法でマウスの若返りに成功 /Amrit不老不死ラボ1イイネ

　Keyword:ワクチン/341 PD-1/47

Nature Medicineの2022年公開のSenolytics薬(老化細胞除去薬)レビュー論文、現在の臨床試験一覧とか、メカニズム一覧とか

↓論文中より

出典：Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J.L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med 28, 1556?1568 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y
具体的な選択的ターゲットとしては、BCL-2経路の阻害剤として、Navitoclax、A1331852、A1155463、Procyanidin C1、Quercetin、Fisetin、Piperlongumine。SRC/PI3K阻害剤として、Dasatinib、Quercetin、Fisetin、Luteolin、Enzastaurin、HSP90阻害剤として、Geldanamycin、Tanespimycin、Alvespimycin(17-DMAG)、Ansamycin、Resorcinol、Purine- and Pyrimidine-like N-terminal inhibitors。が掲載されています。

QuercetinとFisetinはまったく同じターゲットなのか、現在Quercetin飲んでいるけどFisetinを足すのはあまり意味が無いかな？Dasatinibは一応、下流でQuercetinやFisetinも同じ作用をしているんだね。Dasatinibはかなり効果が検証されたSenolyticだと思うけど、この部分の候補化合物が非常に少ないね。

HSP90阻害剤を何か飲んでみたいところ。

↓論文中より。現在行われているSenolytics臨床試験一覧

出典：Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J.L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med 28, 1556?1568 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y

DがDasatinib、QがQuercetin、FがFisetin、これで臨床試験の大部分を占めている。

最後の2つはUnity Buitechnologyじゃないか！UBX0101もUBX1325もSenolyticsと分類される薬なのか。実はUnityの株たくさん買っていて、株価悲惨で大損しているので頑張ってほしい(^^;。

• Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic | Nature Medicine

老齢サルにフィセチン(100mg/kg)とダサチニブ(5mg/kg)を2日間投与するだけで皮膚の老化細胞減少がする

• Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys

体内の老化細胞を取り除く技術を確立すれば高齢でも若々しく健康体になることが証明される。

　タイトルを聞いて「当たり前」と思う人もいるかもしれない。しかし今のところ「細胞1つ1つの老化」と「全体としての老化」の関係はよく分かっていないのが実情だ。細胞の老化を止めてしまえば良いと思う人がいるかもしれないが、細胞の老化とはダメージを受け機能不全になった細胞の増殖を停止させる重要な作用であり細胞の老化を止めると癌細胞が発生してしまうことが分かっている。これに対し、この研究では「老化した細胞を除去する」という戦略が試みされている。

　とはいえ、老化した細胞のみを取り除く事は非常に難しい。高齢化した身体の全細胞のうち5％程度が老化細胞と考えられているが、これらは全身に散らばっており手術などの方法で取り除くことは困難だ。今回、研究者らは「老化細胞のみを自殺させることが出来る特殊なマウス」を遺伝子工学技術を用いて作り出し実験を行った。

(遺伝子改変マウスの設計(読み飛ばし可)) 　研究者らはFKBP-Casp8というタンパクを使った。このタンパクは元はFabp4というスイッチ(プロモーター)の作用で作られ、従来は脂肪細胞のみに存在する。このタンパクはAP20187という薬が入ってくると細胞を自殺させるという働きを持つ。すなわち、AP20187という薬をマウスに投与した時、FKBP-Casp8を持つ細胞は自殺してしまう。 　一方、多くの老化細胞にP16(Ink4a)というタンパクが存在することが知られている。研究者らはこのタンパクのプロモーター(スイッチ部分(2617bp))の遺伝子を切り出し、FKBP-Casp8の元々のプロモーターFabp4と置き換えた遺伝子改変マウスを作り出した。このマウスの細胞は通常の細胞と異なり老化細胞でFKBP-Casp8が作られる。すなわち、このマウスにAP20187という薬を投与すると老化した細胞のみが自殺し無くなる。

結果
　老化した細胞が自殺するように遺伝子改変を行ったマウスを2つのグループに分け、片方のグループは老化細胞を自殺させ除去するための薬(AP20187)を3日ごとに体重1gあたり0.2?gずつ生涯にわたり投与した。もう片方のグループは薬を投与しなかった。そして生後10ヶ月目にマウスの老化具合を調べたところ、驚くべきことに薬を投与し老化細胞を除去したマウスは、すべての評価項目で薬を投与していないマウスよりも若々しいことが分かった。解析した項目は背中の曲がり具合、白内障の発生、筋肉繊維の太さ、運動能力(疲れ切るまでの時間、移動距離、エネルギー消費)、細胞の大きさなどである。

　また、老化細胞を除去するかどうかは薬の投与によりコントロール出来るのを利用し薬の投与を生後5ヶ月のマウス(人間で言えば老齢に当たる)から初めて行ったところ、老化細胞の除去により、すでにおこっていた老化現象がストップし、若々しく回復することが確認出来た。

　これまでの研究で、老化細胞は自身が老化してうまく働かないだけでなく細胞の周囲に生体の正常な機能を妨げる様々な物質を放出し組織全体の正常な活動を妨げる(老化を起こす)ことが報告されている。今回の研究は体内の少数の老化細胞が組織全体を老化させている原因であり、これを取り除いてやることでやれば組織全体を若々しく保ち、また蘇らせることが出来ることを初めて証明した研究と言える。
　
　残念ながら今回の実験は特殊な遺伝子改変マウスを用いた方法であるため、同じ方法をそのまま人間で行うことは出来ない。しかし、老化した細胞のみを除去する方法を開発することが出来れば人体のあらゆる老化現象をストップし若々しく健康な状態を長く保つことが出来た事は大きい。今後、この仕組みを利用した老化防止薬の開発が始まるかもしれない。

　この研究はアメリカ・ミネソタのメイヨークリニック病院の研究者らが行い科学技術雑誌Natureで発表された。

• 米研究者、老化現象を遅らせる方法発見か―マウスで実験(WSJ)
• Clearance of p16(Ink4a)-positive senescent cells delays ageing-associated disorders.Nature 2011.PMID:22048312

　Keyword:運動能力/11 筋肉/204 脂肪/309

FOXO4ペプチドを1日おきに注射して老化した細胞のみを自殺させマウスを若返らせる

「老化細胞の選択的除去」って作戦を目指す薬物が次々と報告されていますね。研究者らは改変（分解されにくく）したFOXO4(forkhead box O4)ペプチドを1日おきに5mg/kg注射投与することで若返り効果が生じることを報告しています。

この改変FOXO4ペプチドはP53と結合し、老化した細胞のみを自殺させる機能を果たすそうです。この老化細胞の細胞死誘導により健康状態、毛髪密度、腎機能などが回復することをマウスの実験で確認出来たとのこと。


FOXO4ペプチドの改変は「レトロインベルソ型（D体にして配列を逆にする？？？）」にして元のFOXO4と同じようにP53タンパクと結合するようにしているとのこと。配列はH-ltlrkepaseiaqsileaysqngwanrrsggkrppprrrqrrkkrg-OHとのこと。

ペプチドの固相合成ぐらい本気になれば自宅でDIY出来なくもないかもしれないな。

• 「若返り薬」が動物臨床に成功、科学者が言う「見過ごせない成果」の人間への応用は慎重に進められる予定 - GIGAZINE 180 users

• Drug 'reverses' ageing in animal tests - BBC News

• Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell, VOLUME 169, ISSUE 1, P132-147.E16, MARCH 23, 2017
• FOXO4 - Wikipedia

老化細胞を除去するCAR-T治療法でマウスの若返りに成功

図出典：Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies, Nature volume 583, pages127?132(2020)
老化細胞を除去する作用のある薬を使用した延命の研究は色々と行われていますが、今回、CAR-T細胞を用いた老化細胞の除去と若返りに成功した研究が発表されています。

細胞の老化は細胞増殖の停止と分泌プログラムによる組織の微小環境の変化から構成される。これは生理学的には老化は癌形成を抑えるメカニズムであり、創傷治癒に重要な役割を担う。病理学的には異常な老化細胞の集積は炎症を引き起こし臓器の慢性的ダメージを引き起こし、肝臓や肺の繊維化、動脈硬化、糖尿病、変形関節症といった病気を引き起こす。老化細胞の除去はマウスにおいてこれらの病態を改善し、長寿を実現することが報告されている。

今回研究者らは薬物投与ではなくCAR-T細胞療法（遺伝子改変した免疫細胞を細胞移植、癌治療のより強力な方法として盛んに研究されている）による老化細胞の除去を試みている。研究者らはuPARを老化細胞の目印として使用しin vitro、in vivoにおいて作用することをマウスにおいて示しています。治療のデモンストレーションでは老化が促進される薬を投与されたマウスの寿命を延ばし、人工的に肝臓の繊維化を起こさせたマウスの病態を改善しています。

• Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies | Nature

玉ねぎ成分ケルセチンのみでも血管の老化細胞除去は可能かも。

先日から抗がん剤「ダサチニブ」と玉ねぎ成分「ケルセチン」の併用で老化細胞を選択的に自殺させられるという研究を調べているのですが、下記の論文を見ると

• The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs

図出典：The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs
どうやらダサチニブとケルセチンは標的細胞が違うようです。ケルセチンのみ(5μM)で血管内細胞の老化細胞は選択除去されている。ただし脂肪細胞前駆細胞には効果が無い結果です。

逆にダサチニブは脂肪細胞前駆細胞にのみ効果があり、濃度を上げても血管内皮細胞への効果は無いようです。2種の細胞で何が違うのでしょう？

血管内皮に関してはケルセチンのみで効果はあるようですが、ただ20μMから増殖細胞（正常な細胞）にも害が出ている（in vitro試験、この濃度で3日間処理）。治療ウィンドウ（薬効ー毒性用量比）4倍かあ。。。。ただし3日で減らしたいわけじゃないのでもっと低濃度で飲み続けることでメリットだけを得られるでしょうか？ケルセチンサプリメントは容量が大きいもので1つ500mgってのがあります。ケルセチンの分子量が約300なので、5μM=1.5ug/mL、500mg i.v. 時にCmax=50μg/mL。BAと半減期は知らないけど一瞬は有効血中濃度に達しているんじゃないか？

↓このサプリメント注文中なんだけど

• Solaray社(ソラレー) ケルセチン Quercetin 500mg [並行輸入品](amazon)

↓こんな商品も発見w

Amazon | リケン　国内産たまねぎの皮粉末　100g×6個セット | ユニマットリケン | にんにくエキス

これ、玉ねぎの皮を取っておいて冷凍粉砕して頑張って食べれば良いかも。。。

下記サイトを見ると

• たまねぎや(楽天市場)

玉ねぎ可食部には100gあたり20mgのケルセチン、玉ねぎの皮には100gあたり1000-1500mgのケルセチンとのこと。1日に100mg以上が害が出ると書いてあるね。。。。

う〜ん、1粒500mgのサプリメントをポチっちゃったんだけど(^^;

ワクチンで老化細胞を減らす世界初の成果。CD153を標的としたペプチドワクチンでの老化T細胞除去に阪大研究者がマウスで成功

• 中神 啓徳 ≪健康発達医学≫、吉田 翔太≪老年・総合内科学≫、楽木 宏実 ≪老年・総合内科学≫、森下 竜一 ≪臨床遺伝子治療学≫ 生体内の老化細胞を除去する新規治療ワクチン?糖尿病モデルマウスで治療効果を確認? | 大阪大学医学系研究科・医学部17イイネ

• The CD153 vaccine is a senotherapeutic option for preventing the accumulation of senescent T cells in mice | Nature Communications
• 生体内の老化細胞を除去する新規治療ワクチン ? リソウ 1 users

        10         20         30         40         50
MDPGLQQALN GMAPPGDTAM HVPAGSVASH LGTTSRSYFY LTTATLALCL 
        60         70         80         90        100
VFTVATIMVL VVQRTDSIPN SPDNVPLKGG NCSEDLLCIL KRAPFKKSWA 
       110        120        130        140        150
YLQVAKHLNK TKLSWNKDGI LHGVRYQDGN LVIQFPGLYF IICQLQFLVQ 
       160        170        180        190        200
CPNNSVDLKL ELLINKHIKK QALVTVCESG MQTKHVYQNL SQFLLDYLQV 
       210        220        230 
NTTISVNVDT FQYIDTSTFP LENVLSIFLY SNSD    

米ユニティーバイオテクノロジーが同社2種類目となる老化細胞除去薬UBX1325の臨床試験スタートを発表

• UNITY Biotechnology, Inc. Reports Third Quarter 2020 Financial Results and Clinical Program Updates Nasdaq:UBX

　Keyword:p53/65

老化細胞除去ワクチンの実証実験にマウスで成功。ターゲットはGPNMB(glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B)、老化した脂肪細胞、血管内皮細胞などに高発現

マウスの実験ではオスだけ有意に寿命が延びている。

すぐにでもDIYで試したくなる話だな。
でも腐っても自己抗原。適切なエピトープとアジュバントを使わないとなかなかワクチンとして働かないだろうな

玉ねぎスゲー。老化細胞除去薬(DasatinibとQuercetin）で処理した臓器は移植成功率が向上。原因は老化細胞の出す遊離ミトコンドリアDNA量の低下

　老化した臓器は臓器移植の需要と供給のアンバランスを解決する秘められた可能性があるが、老化した臓器は損傷や免疫原性の増加といった特徴があり移植時の成果はかんばしくない。

　今回、研究者らは老化した臓器の移植がうまくいかない理由が無細胞ミトコンドリアDNA(cf-mt-DNA)が老化細胞から放出されており、これが蓄積し免疫原性を起こしていることであることを示している。老化したマウスの血液中にはcf-mt-DNAが増加しており、また虚血再灌流により損傷を与えても末梢血中のcf-mt-DNAが増加する。これにともない血液中の樹状細胞（免疫細胞）は活性化状態となり炎症反応を引き起こす。同様の現象が実際の移植でも見られるそうで老化したドナーからの移植では血液中のcf-mt-DNAの量が増加するそうだ。

　実験では老化したマウスをセノリティクス(老化細胞除去薬/Senolytics)で処理し老化細胞を取り除いている、老化細胞の除去に伴い血中のcf-mt-DNA量が低下し老化特異的な免疫反応が低下する。そして実験的な心臓移植の成績が若いドナーを使った時と同程度に良くなることを実証している。

　この研究においては老化細胞除去薬としてはダサチニブ(Dasatinib) (5mg/kg)とケルセチン(Quercetin) (50mg/kg)を飲ませている。Dasatinibはチロシンキナーゼ阻害系の抗がん剤として承認された薬のようだ。Quercetinは。。。。なんと玉ねぎ成分らしい。サプリとして売られている。玉ねぎ凄いな！

• Quercetin(ケルセチン）(amazon)

　Keyword:ミトコンドリア/72

玉ねぎ成分ケルセチンは単独でセノリティクスとしての(老化細胞除去)効果があるか？

先日、抗がん剤ダサチニブ(Dasatinib)と玉ねぎ成分ケルセチン(Quercetin)を同時に服用することでマウスで老化細胞が除去されて臓器が若返るという研究報告を紹介しました。

• 玉ねぎスゲー。老化細胞除去薬(DasatinibとQuercetin）で処理した臓器は移植成功率が向上。原因は老化細胞の出す遊離ミトコンドリアDNA量の低下 /Amrit不老不死ラボ 1 users

玉ねぎ成分ケルセチンは単独でセノリティクスとしての(老化細胞除去)効果があるか？

先日、抗がん剤ダサチニブ(Dasatinib)と玉ねぎ成分ケルセチン(Quercetin)を同時に服用することでマウスで老化細胞が除去されて臓器が若返るという研究報告を紹介しました。

• 玉ねぎスゲー。老化細胞除去薬(DasatinibとQuercetin）で処理した臓器は移植成功率が向上。原因は老化細胞の出す遊離ミトコンドリアDNA量の低下 /Amrit不老不死ラボ 1 users

現在知られている9種類のセノリティクス(老化細胞除去薬/Senolytics)

Wikipediaに老化細胞除去薬(Senolytics)のエントリーがありました。

• Senolytic - Wikipedia14イイネ

　Keyword:navitoclax/3 抗生物質/13 キチン/83

新しいセノリティクス(老化細胞除去薬/Senolytics)候補「GLS(グルタミナーゼ)1阻害剤」

東大医科研がScienceで発表。研究のキーポイントとして新しい老化細胞のみの純粋培養法を確立したそうです。方法はp53をG2期で発現させるというもの。この高純度の老化細胞を使ってスクリーニングを行い「老化の維持」に必要な遺伝子を探索したところグルタミンの代謝に関わるGLS1が見つかったそうです。
老化細胞は様々な種類があり多様性を持つにも関わらずいずれのタイプでもGLS1の1つであるKGA1の発現が増加していたとのこと。GLS1を老化細胞で阻害すると細胞内のpHが低下し老化細胞は死にいたるとのこと。このメカニズムはリソソームの膜が損傷されることによるようです。

この論文のマウス実験で用いられたGLS1阻害剤はBPTES [bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide]。GLS1阻害剤は癌治療薬として研究開発が既に進んでいるそうです。

人間に投与実績のあるグルタミナーゼ阻害剤としては
CB-639（Telaglenastat/テラグレナスタット）。開発しているのは南SF拠点のCalithera Biosciences。
お、株買えるけど今年の1月4日に臨床試験のPrimary Endpoint未達を発表して株価激減してる（汗）

• Calithera Biosciences Reports CANTATA Study of Telaglenastat in Renal Cell Carcinoma Did Not Achieve Primary Endpoint | BioSpace

• Calithera | Tumor Metabolism and Tumor Immunology | Home2イイネ

老化細胞除去薬の表現としてのSenolytics(セノリティクス)とSenomodifiers（セノモディファイアー)

• Anti-ageing treatments: these two drug types are being investigated40イイネ

　Keyword:rapamycin/4 fisetin/5 metformin/10 ラパマイシン/24 メトホルミン/21

70歳以上の高齢者にフィセチン、ダサチニブ、ケルセチンなどのセノリティクス(Senolytics/老化細胞除去薬）を投与する臨床試験が実施中

• Targeting Cellular Senescence With Senolytics to Improve Skeletal Health in Older Humans - Full Text View - ClinicalTrials.gov

玉ねぎ成分「ケルセチン」のプラセボ対照二重盲目臨床試験で認知機能の改善効果を確認

• タマネギのケルセチンは認知機能維持に役立つ　?ヒト介入試験で加齢に伴い低下する認知機能維持に役立つ機能を報告?｜研究成果・採択情報 | 国立大学法人東海国立大学機構 岐阜大学
• The effect of 24-week continuous intake of quercetin-rich onion on age-related cognitive decline in healthy elderly people: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparative clinical trial

老化した細胞のみを殺す「セノリティクス(Senolytic)薬」の開発とその効果

生体内のわずかな老化細胞の存在が体全体の老化現象を引き起こすことが報告されています。下図は

• Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age.Nat Med. 2018 Aug;24(8):1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-9. Epub 2018 Jul 9.PMID:29988130

より抜粋した図です。実験的に少数の老化細胞を若いマウスに移植し、老化を促進せる実験を行っています。
Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age.Nat Med. 2018 Aug;24(8):1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-9. Epub 2018 Jul 9.PMID:29988130
具体的には17ヵ月齢の老化したネズミに50万個(0.5×10^6個）の老化した少量の細胞を移植し、その結果、グラフの赤字で示すように老化した細胞を投与されたネズミでは1年で50％が死亡したのに対し、細胞を投与されていないネズミや、若い細胞を投与されたネズミでは80％程度が生き残っている。すなわち少量の老化細胞が全身の老化をう誘導し死亡させていることを証明しています。

では老化した体から、老化した細胞を取り除くことが出来たら若返ることが出来るのでしょうか？

答えはイエスです。下記報告では肝臓内の老化した細胞のみを殺し除去することで脂肪肝の症状が改善することが報告されています。

• Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis.Nat Commun. 2017 Jun 13;8:15691. doi: 10.1038/ncomms15691.PMID:28608850

そしてこの報告でも使われていますが、既に販売されている薬とサプリメントの組み合わせで老化した細胞のみを殺すことが出来ることが分かっています。

★老化した細胞のみを殺すことが報告されている2つの薬の組み合わせ。

• dasatinib(ダサチニブ)・・・・複数のチロシンキナーゼを標的とした分子ターゲッティングタイプの抗がん剤
• quercetin（ケルセチン）・・・・玉ねぎ・柑橘類など含まれるフラボノイドの一種

知らなかったのですが、このような老化細胞のみを殺す作用を「Senolytic」というらしいです。

老化細胞除去の研究は実は2011年には既に報告されています。

• 体内の老化細胞を取り除く技術を確立すれば高齢でも若々しく健康体になることが証明される。(Amrit不老不死研究所)

既に様々な研究が進んでおり、AmazonのCEOらが出資するUNITY Biotehnologyという会社は老化細胞除去薬の臨床試験を行っています。

• Amazon CEOらが出資するUNITY Biotechnology社が60億円調達し、今年中に老化細胞除去治療薬UBX0101の人間への投与試験を開始 /Amrit不老不死ラボ
• Amazon CEOらが投資したアンチイジングのスタートアップ企業「Unity Biotechnology」の中身 /Amrit不老不死ラボ