何この素晴らしい知見は？

スウェーデンのKarolinska病院の3508人のステージ1〜3の直腸癌患者とステージ2〜3の大腸癌患者において見いだされた1103人のPI3K経路の特定遺伝子系を持っている人において、プラセボ対照二十盲目試験を実施したところ、160ｍgのアスピリンを毎日飲むことで癌の再発を55％抑制することが出来たそうです。

がん患者の15〜20％はこの遺伝子変異を持っているとのことです。

　Keyword:遺伝子変異/85 アスピリン/18

1か月ごとに5日間の絶食を行い免疫を高めることでガン治療効果を高める臨床試験の結果

出典：Fasting-Mimicking Diet Is Safe and Reshapes Metabolism and Antitumor Immunity in Patients with Cancer(Cancer Discov (2022) 12 (1): 90?107.)

マウス実験ではFMD(fasting-mimicking diets)で全身の代謝および、抗腫瘍免疫が上昇することにより抗がん剤治療効果が高まることが報告されていますが、今回、研究者らは同様の効果が人間で起こりえるかを確認する臨床試験を行いました。

101人の患者には標準の癌治療を受けてもらいながら1か月（28日間）に一度5日間の食事制限を行いました。この5日間は完全な絶食ではなく1日目は600kcalの食事のみ、2〜5日目は300kcalの食事のみ食べることが出来ます。

臨床試験の結論としてがん患者のFMDダイエットは安全であることが確認されました。またマウスと同じように抗腫瘍免疫の上昇も確認されました。これは血液中の免疫抑制性ミエロイド細胞数の減少や制御T細胞の減少によるものという結果でした。

またこれらと矛盾せず、腫瘍内の細胞性免疫細胞の数が増え、IFNガンマなど免疫の上昇を示すホルモンの上昇も確認されました。

今回の研究では直接的な「癌の治療効果」については言及されていませんが、かなり効果があることを示している結果ではないかと個人的には思います。また健康な時からこれをやっていると癌になりにくいのかもしれませんね。

癌のあるマウスに週に2回24時間の断食を行うだけでNK細胞が活性化し癌と戦う力が増強する

アメリカMSK病院がんセンターの研究者がマウスを使った実験で、絶食によりガンと戦う免疫細胞の機能が活性化することを報告しています。

実験ではがん細胞を移植された実験用マウスに1週間に2回の24時間絶食をさせています。絶食することで血糖値が低下し脂肪組織から放出される脂質が血液中に増えますが、NK細胞は絶食によりエネルギー源として糖ではなく脂肪を使うようになるとのこと。

腫瘍の中はがガン細胞が糖を使いつくしてしまい通常のNK細胞が働きにくい環境となっていますが、絶食を通じて脂質をエネルギー源として使えるようになったNK細胞はより強力にがん細胞を攻撃出来るようです。

絶食はこれまでにも脂肪を減らしたり、代謝を高めたりする効果が報告されていますが、これに免疫機能を高めがん治療効果を高める作用が見つかったわけです。

ところで余談ですが、今回の実験では週2回の断食期間以外はマウスは自由に食事出来るためマウスに体重減少は起こなかったとのことです。これってダイエット観点から見ると興味深いですね。週に2回絶食してもそれ以外の期間好きに食べると体重は減らないことを意味していると言えます。

　Keyword:脂肪/421

ガン治療の免疫チェックポイントアベンジャーズが集結しつつある。第3の分子LAG-3阻害抗体医薬が承認、第4の分子TIGIT阻害抗体医薬の承認ももうすぐ？

PD-1、CTLA-4に続く第3の免疫チェックポイント標的LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）に対する抗体医薬の開発が順調なようです。2022年3月に米BMS社の抗LAG-3抗体relatlimabとPD-1抗体を混ぜたOpdualagが承認されています。


またRegeneron社の抗LAG-3抗体医薬fianlimabも別のPD-1阻害抗体cemiplimabとの合剤で良い成績を先日のアメリカ癌学会で発表しています。

第4の免疫チェックポイント抗TIGIT抗体はちょっと効果を証明するのに躓いているみたいです。ロッシュ社の開発する抗TIGIT抗体Tiragolumabは2022年5月に不成功を発表していますが諦めていないみたい。

　Keyword:PD-1/47

腫瘍細胞はなぜか腸内細菌由来のペプチドを表面にまとい、免疫細胞はこのペプチドを認識している

下手なミステリー小説顔負けの興味深い話だな

　Keyword:腸内細菌/166

免疫チェックポイント阻害剤キートルーダとモデルナmRNAがんワクチン併用療法の臨床試験結果アップデート、寛解（癌が再発しない状態）患者を少し増やす

　Keyword:ワクチン/351 モデルナ/29

モデルナのmRNA皮膚がんワクチン「mRNA-4157/V940」臨床試験がPhase-2で良い成績。来年からPhase-3へ

MSDの免疫チェックポイント阻害抗体医薬「KEYTRUDA」とモデルナの個別化mRNAがんワクチンの組み合わせでKEYTRUDA単独に比べて死亡率を44%低下させる。

モデルナのがんワクチン「mRNA-4157/V940」は個別化がんワクチンといっても最大34の癌抗原レパートリーの中から患者にあわせて含めるmRNAを調製するってタイプらしい。

この臨床試験はステージ3/4のメラノーマ患者で行われています。メラノーマは比較的治療効果の高い癌ですので、通常の治療方法で治せない悪性度の高い癌に効果があることを示していることが期待されますね。

癌治療薬の最終兵器「オプジーボ」の効き方が筋肉量によって3倍異なることが判明

大阪大学の研究者らが発表。平均年齢70才ぐらの40名程度を比較。筋肉が衰えている(sarcopenia)の人はオプジーボの効きにくかったそうだけど、オプジーボは人体の免疫を利用して癌を直す「がん免疫治療薬」です。単純に体が衰えている人が効きにくくて、そういう人は筋肉も衰えているだけでは？

結論が

Screening for sarcopenia may help identify patients more likely to achieve a long-term response in routine clinical practice.

とのこと。製薬会社にはメリットあるけど、患者にはメリットが無さそうな話。

　Keyword:筋肉/226

細胞を投与して治療する時代の幕開け！ノバルティスの癌治療細胞医療「キムリア」日本承認。アメリカで1回5000万円の治療

ノバルティス社Webページ「Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy」に日本語を追加

3歳〜21歳以下のB-ALL（B細胞性急性リンパ芽球性白血病）の患者の対象とした試験では、75人に投与して全寛解率（骨髄中の癌細胞の割合が5％以下になる）は81.3％

18歳以上のDLBCL（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）患者を対象とした試験では81人投与して全奏効率（効果が見られた）は53.1％

小児がんに使うなら5000万の保険負担も、まあ許せるかなと思うパパであった。

　Keyword:再生医療/60 CAR-T/16

2018年のノーベル医学生理学賞、本庶佑氏ら2人に

　Keyword:Opdivo/4

Nature Medicineで進行性末期乳がんを完治させた最新のコンビネーション免疫療法の事例が発表される

　一般の患者に届くにはまだ時間がかかりそうですが、最新研究を総動員したアベンジャーズ的治療でこれまで治せなかった進行性乳がん（既に体のあちこちに転移している患者）の転移病巣も含め完全退縮させ2年間再発無しの状態に導いたそうです。

国立がん研究センターがまとめる「日本では未承認で使えない抗がん剤65種類リスト（2018年4月版）」

コーヒーに発がん性の警告表示、カリフォルニア州でスタバなどに義務付け

ケータイで使われている900MHz帯や1.9GHz帯の電波（GSM、CDMA)による癌発生率への影響を2年間にわたってマウス、ラットで分析した報告書が発表。いくつかの癌発生率の上昇が確認されたが、性別差などがあるようだ

　ケータイの電波の有害性の有無を確認するための大規模な試験が行われ、結果が発表されています。内容はマウスとラット、各グループ100程度ずつに、SAR値で0、1.5W/kg、3W/kg、6W/kgの1.9GHzのGSMとCDMAの電波を2年間当て続けて（10分ごとにON/OFFして1日9時間）、生存率、各臓器の癌発生率などを調べています。気合入ってますね。試験の実施費用は数億円とかだと思う。

p53の下流「PUMA」をブロックすることで、癌細胞を利することなく、抗がん剤投与による腸管細胞で生じる副作用を防止出来る

p53という細胞内のタンパク質は細胞に増殖停止や、自殺を命令する働きを持ちます。癌の治療の時に抗がん剤（癌を殺す薬）を投与すると、腸の幹細胞などの増殖している細胞も一緒にダメージを受けて死んでしまいますが、これらの正常な細胞の自殺はp53の働きで起こります。

　このp53の働きを妨げる薬を投与することが出来れば、腸で起こるこの副作用を防止することが出来るのですが、やっかいなことにp53の働きを止めると、癌細胞の増殖を止め、自殺しようと働いている経路（結局は癌の増殖パワーに負けていますが）も妨げることになり、癌の増殖を促進してしまうので使うことが出来ませんでした。

　今回、アメリカ・ピッツバーグ大学の研究者らの報告によると、p53全体の働きを止めるのではなく、p53シグナル経路の下流のPUMA(p53 upregulated modulator of apoptosis)を阻害した場合、腸などで起こる副作用のみを防ぎ、癌細胞を助けることはないそうです。

　抗がん剤と一緒にこのPUMA阻害薬を飲むことで副作用を防止出来る可能性があります。また、このPUMA阻害薬によって、通常よりも大量の抗がん剤投与が可能になり、より強力に癌を治療出来るかもしれません。

　Keyword:p53/65 幹細胞/102 タンパク質/73

アミノ酸「アスパラギン」を含まない食事をすると癌の転移が抑えられる。

実験では、アスパラギンを含む量が0%、0.6%、4%の食事をとらせたネズミに癌細胞を移植する実験を行い、肺への転移頻度を比較しています。その結果、アスパラギンを含まない食事のネズミでは、癌の転移が半分程度になっていました。

また、アスパラギンは食事で体内に取り込む以外にも生体内で「アスパラギン合成酵素」によって作られてもいますが、アスパラギン合成酵素を働かなくすることで、癌の転移が抑制されることも分かりました。

ちなみに、アスパラギンによる、このような作用は「癌の転移」のみに関わり、もとの癌細胞の増殖には効果は無いようです。

今回の発見で、(1)アスパラギンを体内で作れなくする、(2)体内でアスパラギンを分解する。などの癌転移抑制薬の開発が始まるかもしれません。

また、今回の実験はネズミで行われたもので、人間でも同じように効果があるかどうかは不明ですが、もし効果があるなら、一切アスパラギンを含まない食事をすることで癌の転移を抑えることが出来るかもしれません。

癌に直接投与することで全身の癌細胞を駆逐できる新世代のワクチン免疫治療法。CpGと抗OX40抗体を投与。

この研究を発表したのは米スタンフォード大学の研究者Ronald Levyの研究グループ。このワクチンは従来の「ワクチン」のように抗原と投与せず2種類の免疫活性化物質を癌に直接投与しています。登場の「ワクチン」で含まれている抗原は投与部位の癌に含まれるものを使う感じでしょうか。

投与するのはTLR9リガンドであるCpGと、免疫チェックポイント分子として有名なOX40を投与しています。
CpGを投与した部位ではCD4+免疫細胞のOX40分子発現が増加し、そこをめがけて併せて投与した抗OX40抗体が結合し全身で作用を発揮するようです。

免疫システム・癌における免疫システム異常の研究から色々な治療方法が考えられますね。

患者本人の免疫細胞を取り出し癌細胞を攻撃するようプログラムして体内に戻す次世代の癌治療法CAR-T療法「ノバルティスのCTL019」がついにアメリカで承認へ

　新世代の癌治療方法として「免疫チェックポイント調製抗体」が大きな話題になっていますが、さらに強力な治療効果が報告されているCAR-T療法がついにアメリカで承認されそうです。

　今回、アメリカ規制当局FDAに承認される見込みとなったのはノバルティスファーマ社のCTL019(tisagenlecleucel)。これは患者本人の免疫細胞（T細胞）を血液中から取り出し、癌細胞表面に存在するCD19というタンパクに結合する抗体と攻撃開始命令をスタートさせる細胞内ユニットを連結させた「キメラ受容体(CAR)」の遺伝子を組み込み細胞表面に発現させた後に患者体内に戻します。

　臨床試験では治療後再発したり、抗癌剤での治療で効果の無かった白血病（ALL）患者で、治療を受けた患者の83％が治療3ヶ月後に完全寛解(CR)または部分寛解(PR)を達成しています。

※完全寛解（CR)・・・・・血液中の癌細胞が5％以下に減少した状態
※部分寛解（PR）・・・・・血液中の癌細胞が治療前より減少した状態

さて、治療費は何千万円ぐらいなんでしょうか？（笑

2005年から2015年の10年間でがんによる死亡率が全体で16％低下、死亡率が増加している癌も

部位によって大きな差があります。

癌の種類	1995年〜2005年の減少率	2005年〜2015年の減少率
胃癌	30.9%	33.2%
大腸癌	10.0%	6.5%
肝臓癌	31.9%	48.8%
肺癌	9.3%	7.3%
乳癌	13.6%増加	2.7%増加
子宮頸癌	3.4%増加	9.6%増加

乳癌は増加していますが、「下げ止まった」との解釈、子宮頸癌による死亡者数が増え続けています。

他に都道府県別の癌による死亡率グラフがありますが、不気味に青森県だけ高く、長野県が低いのはなぜだろう？

　Keyword:子宮/51

中国Nanjing(南京)社が開発中のCAR-T療法「LCAR-B38M」が難治性骨髄癌を再発した患者に驚異的な治療効果。アメリカ癌学会(ASCO）で発表

　今年も行けなかったASCOですが、今年も癌免疫分野で驚異的な新治療方法の発表が相次いでいます。
中国Nanjing社の開発するBCMAタンパクを標的としたCAR-T療法において、再発した多発性骨髄腫（multiple myeloma)患者35名のうち、33名(94%)に治療効果、うち14名（40%）はsCR(完全寛解、完全治癒したように見える状態)になったとのこと。

　現在、癌治療分野では多数の革新的治療法の臨床試験が進行中です。劇的に効くと言われた小野薬品/BMSのオプジーボのような「抗体医薬」だけで異なるターゲット分子を狙ったものが10種類程度、また、今回のNanjing社の発表したCAR-T療法は、攻撃目標を癌細胞に定められた遺伝子改変した免疫細胞を注入する治療法で抗体医薬の限界を超えて強力に癌細胞を攻撃することが期待されている治療方法です。ただ、副作用が非常に大きいことが問題で、いかに副作用を低減させつつ強力に癌細胞のみを攻撃させるか、様々な細胞が検討されています。

　個人的にはこれらの開発中の治療方法を組み合わせることで、あと20年で癌による死亡率は少なくとも現在の3分の1ぐらいにはなるんじゃないかと、気になるのはいずれもスゲー治療費高そうって事です。抗体医薬で年間1000万超え、CAR-Tにいたっては年間5000万円って話もあります。

　最初のCAR-T治療法としてノバルティス社のCTL019（こちらは投与患者の37%でsCR(完全寛解）するとの結果）が、来月、アメリカFDAで承認されるかどうか議論される予定です。

最強のコンビネーション？がん免疫治療抗体抗PD-1抗体(オブジーボ・ニボルマブ）が抗CTLA-4抗体（ヤーボイ・イピリムマブ）と相乗して効く仕組み

　薬価が高くて問題になっているオブジーボに、別の薬価が高い薬を組み合わせることで相乗効果が得られることが報告されました。さあ厚生労働省はどうする！！！！？

　日本の小野薬品が開発した抗PD-1抗体(オブジーボ・一般名ニボルマブ）は「がん免疫治療薬（免疫チェックポイント阻害剤）」という新しいメカニズムの薬で、がんの根治が期待出来る薬として期待されています。一方、免疫チェックポイント阻害剤にはもう一つ、BMS社が発売しているCTLA-4阻害剤（ヤーボイ・イピリムマブ）というメカニズムの違う薬があります。今回、この2つの薬が相乗して効くメカニズムが報告されています。

2つの薬は以下のように効きます。

オブジーボの先、全てのガンを治すのに必要ながん免疫療法に必要な4つの構成要素

　オブジーボなどの免疫チェックポイント阻害抗体医薬はめざましい効果を示すが、恩恵を受けられるのは一部の患者に限られる。この原因は、様々な免疫抑制メカニズムを使ってガン細胞が生き延びていることが原因と考えられている。

研究者は通常のモデル実験では根治不可能な巨大なガンを植えたマウスを治療する実験を試みた。その結果

コーヒー1日3杯で脳腫瘍リスク減との研究結果

第一三共の国産ADC医薬(抗体-抗癌剤複合体)が本家ロッシュの医薬よりも高い抗腫瘍効果が得られる結果

ロッシュ/中外製薬の乳癌治療用抗体医薬「ハーセプチン(Herceptin)」は、癌細胞がHer2受容体を多く発現している時にしか効果がありません。Her2受容体を少ししか発現していない癌細胞を殺すすために、ハーセプチンに抗癌剤DM1(エムタキシン)を結合したT-DM1(一般名：カドサイラ）がロッシュにより開発されています。

今回、第一三共がハーセプチンに別の抗癌剤「ヘキサデカン」を結合させたADC「DS-8201a」が従来品よりも高い効果を示したことを報告しています。

ハーセプチン部分は特許が切れてしまったため、ロッシュ以外の製薬企業がこのように癌を狙う部品として使用出来るようになっています。

　Keyword:Herceptin/3

これが次世代がん治療薬「免疫チェックポイント調整抗体医薬」のパワーだ。

(Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial.Lancet. 2016 Mar 9. pii: S0140-6736(16)00587-0. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00587-0. PMID:26970723)より
「ついにガンが治る時代になった」ってフレーズ聞いたことがあるでしょうか？これは最近、開発が進んでいる「免疫チェックポイント調整型抗体医薬」の強力な効果から言われていることです。上記のグラフは新しく開発が進んでいるPD-L1という生体内で免疫を調製するタンパク質に対して作用する薬を悪性度の高い「非小胞肺がん」患者で試した臨床試験結果です。

　縦軸は生存率を％で示しており治療効果にあたります、右に行くほど治療してから日数が経過しますが、全員が生存していた100％から徐々に生存率が低下していくのが分かります。赤色が従来の抗がん剤治療、青色が新しく開発が進むPD-L1に対する抗体医薬「Atezolizumab」の治療効果です。

　こういった試験では生存率が50％を切るまでの期間をよく比較に使いますが、従来の抗がん剤で治療した場合は9.7ヶ月で半分が亡くなるのに対し、Atezolizumabでは12.6ヶ月かかっています。この場合「3ヶ月延命させた」と言えます。

(省略されています。全文を読む）

　Keyword:オプジーボ/12

がんになった人の10年後の生存率、部位別、ステージ別一覧

肺、肝臓、胃、すい臓が厳しい。他の部位はまずまず

ただしこの結果は15年前に癌になった人（1999年から2002年までに診断・治療を受けた3万5287例）の結果で現在はそれぞれ改善しているはずとのこと。


ただし、それぞれの癌でもどのステージ（癌の進行度合い）で見つかったかによって大きく生存率が異なっています。早期発見が重要な事が分かる一方で、すい臓ガンなど初期ステージであっても生存率が低い癌も存在するようです。

睡眠の質が悪いと癌が増殖する

　断片的な睡眠により腫瘍関連マクロファージとTLR4シグナルを介して癌の増殖が誘導されるそうです。

まあ、ねずみちゃんを一晩中連日にわたりずっと2分以上連続して寝れなくしたヒドイ実験の結果ではありますが。
これで人間の睡眠の質を議論するとか研究者狂ってる。

　Keyword:マクロファージ/26 睡眠/312

糖尿病の薬「メトホルミン」が「免疫疲弊」を解消し、癌治療効果を大幅に高める可能性が報告される

　癌の治療には、外科手術で癌細胞を除去したり、抗ガン剤を投与して癌細胞を攻撃したりなど様々な方法がありますが、治療効果を高めるには身体の免疫機能の働きが非常に重要です。

　そもそも癌細胞が免疫機能からの攻撃を回避して体内で増殖してしまう原因の一つは、身体の免疫機能が長い癌細胞との戦いの末に「疲弊」して攻撃の手を弱めてしまうことが癌が治りにくい理由の一つとして知られています。

　今回、岡山大学の研究者らが、マウスを使った実験で、二型糖尿病の治療薬として広く使用されている「メトホルミン（metformin）」という薬が免疫疲弊を解消し、癌治療効果を高めることを報告しています。

　マウスの実験では、0.2mg/mLの濃度のメトホルミンを飲料水に混ぜた場合にも効果が得られています。過去の実験結果を参考にすると、もっと高濃度のおよそ1 mg/mL〜5mg/mLの濃度で飲料水に混ぜた場合に一般的な二型糖尿病患者で服用する場合と同じ程度の血中薬物濃度になるようですから、単純計算で糖尿病治療のために飲む量の1/5量程度を飲めば効果が出る可能性を示しています。

　メトホルミンは生命に関わるような副作用が出ない事が知られた薬です。この治療法が人間の治療に公に応用されるためには安全性確認など長い年月がかかるでしょうが、もし今、自分が癌になって既存の治療方法の効きがイマイチだったら勝手にメトホルミンを入手して飲むかも。失うモノは無いわけですから。

　かかりつけの医師に下記報告を紹介して、メトホルミンを自己責任で飲みたいと言うのも手かもしれません。保守的な医師で無ければ処方してくれるかも。また、メトホルミンは自己責任で個人輸入して入手することも可能です。

　Keyword:メトホルミン/21 metformin/10 糖尿病/186

バファリン（アスピリン）を飲むと癌が予防出来る理由

アスピリンを飲み続けている人は癌になりにくい事が知られています。

次世代の癌免疫療法と言われるCAR-T(キメラ抗原受容体T細胞治療)治療の臨床試験が開始

Cardio3 BioSciencesというベンチャーが開発するCAR-T治療がPhase I試験（初めての人間への投与）を開始します。標的はNKG2D

癌治療用の抗体医薬は投与した抗体が癌細胞と免疫細胞を結びつけ、その結果、免疫細胞が癌細胞を攻撃します。

次世代の癌免疫治療と言われるCAR-T(キメラ抗原受容体T細胞治療)は、抗体をくっつけた免疫細胞を遺伝子工学的に作りだし体内に投与することで、まわりくどい事をせず、癌細胞を激しく攻撃させます。

その効果は凄まじいらしいが、けっこう副作用も強いらしい。

　Keyword:NKG2D/5