CaMKIIのニトロシル化が減らないようにすることで加齢による認知機能の低下を抑制する薬が作れるかもしれない。って話


このあたりにCaMKIIの脳における重要な役割が近年明らかになってきた話が説明されています。

• Journal of Japanese Biochemical Society 93(2): 191-202 (2021)

鼻にプシュっとするだけでCRISPR法で脳の遺伝子編集してセロトニン受容体を破壊。マウスを悩みフリーにすることに成功

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  First-of-its-kind noninvasive CRISPR method knocks out anxiety gene

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  Genetic modulation of the HTR2A gene reduces anxiety-related behavior in mice | PNAS Nexus | Oxford Academic

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  Intranasal CRISPR psychotropics | EurekAlert!

　Keyword:セロトニン/16

イーライリリーのアルツハイマー治療薬「Donanemab」が最終臨床試験(P-III)で好成績。翻訳後修飾された脳内に蓄積するAβにのみ結合する抗体

• この抗体を投与された患者の47％が1年間病状の進行無し（投与無し患者は29％が進行無し）
• この抗体を投与された患者の40％が18か月後の時点で日常生活活動の行動の機能低下が少ない
• この抗体を投与された患者は病状が進行して次の病状ステージに進むリスクが39％少ない

　Keyword:Alzheimer/91 アミロイド/20

寝不足により脳のお掃除役のマイクログリアの活性が低下しアルツハイマーの原因となるアミロイドベータが蓄積していく事を示すマウス実験

• Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice (SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE)

電極入りの帽子による非侵襲的方法で65歳以上の作業記憶と長期記憶を別々に改善する実験に成功(2022年8月報告)

人類もAIに負けていられませんな。脳に穴をあけて電極を挿入することなく脳の表面から交流電流を使い脳を刺激する手法「経頭蓋交流電流刺激（tACS）」を用いた研究です。

• 

  Long-lasting, dissociable improvements in working memory and long-term memory in older adults with repetitive neuromodulation | Nature Neuroscience

• 神経科学：脳に電気刺激を与えると少なくとも1か月間は記憶が改善する | Nature Neuroscience | Nature Portfolio

• 

  脳の外からの電気刺激で記憶力が長期間にわたり改善 | Nature ダイジェスト | Nature Portfolio

• 

  MIT Tech Review: 脳への「優しい刺激」で高齢者の記憶力が向上、1カ月持続か 7 users

• 

  20分の刺激4日間→記憶力アップ　ニューロモデュレーションの威力：朝日新聞デジタル19イイネ

　Keyword:電流/14

脳の若返り可能な分子メカニズムが発見される。Plagl2強制発現＋Dyrk1aのノックダウンで老化神経幹細胞が若返り3か月以上増殖して多数のニューロンを産生

亜鉛フィンガータンパク質 Plagl2 の強制発現とダウン症候群関連キナーゼ Dyrk1a のノックダウンの組み合わせでマウスで老化神経幹細胞を効率よく若返らせることに成功したとのこと。この方法をiPad法と名付ける（inducing Plagl2
and anti-Dyrk1a = iPaD）。

認知症の根本治療のための「ニューロン補充療法」とか言っているけど、まさに脳の若返り！

京大ウイルス・再生医科学研究所の研究者による報告。

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  老化神経幹細胞の若返りによるニューロン産生の復活と認知機能の改善 | 京都大学

• Functional rejuvenation of aged neural stem cells by Plagl2 and anti-Dyrk1a activity

　Keyword:ダウン症/14 幹細胞/98 ワクチン/341

高齢者の短期記憶を頭部に電極を貼り付けるタイプの電気刺激で20代まで改善することに成功。ただし効果は25分の刺激で1時間だけ

電気刺激は頭部に張り付けるタイプでOK。ただし単に電流を流せばよいわけではなく、個人ごとにカスタマイズした「脳波を同期させる」ような電流を与える必要があるそうです。研究では「脳波の同期を乱す」電流を与えて記憶力を低下させることにも成功しており、素人が簡単にDIY出来るような話では無さそうです。

• 脳に電気刺激を与えることで高齢者のワーキングメモリが回復するという研究結果 | スラド サイエンス 2 users5イイネ
• 脳に電気刺激を与えると高齢者のワーキングメモリが20代並みまで回復したという研究結果 - GIGAZINE 39 users1834イイネ
• Working memory revived in older adults by synchronizing rhythmic brain circuits | Nature Neuroscience 2 users1イイネ
• Reversing working memory decline in the elderly | Nature Neuroscience

　Keyword:脳波/10

MITメディアラボ×NHK×東芝によるの「Expansion Microscopy」を利用した脳のシナプス構造をまるごと情報化・映像化プロジェクト

• MITと共同でニューロン単位での脳解析を目指す東芝メモリ ?2019年には96層QLC NANDを投入 - PC Watch

やはり間違いない？アルツハイマー病の原因がHSV-1ウイルスが原因であることを裏付ける研究論文が繰り返し発表されている

• アルツハイマー病はヘルペスウイルスが原因であることを裏付ける研究論文が発表される - GIGAZINE 31 users

成功なるか？iPS由来細胞移植によるパーキンソン病治療臨床試験が8月1日スタート

• 「iPS細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いたパーキンソン病治療に関する医師主導治験」開始について｜ニュース｜ニュース・イベント｜CiRA（サイラ） | 京都大学 iPS細胞研究所 1 users
• 患者団体「いよいよだ」iPS細胞でパーキンソン病治験：朝日新聞デジタル

　Keyword:パーキンソン病/20 iPS細胞/37

エーザイのアルツハイマー「治療」用アミロイドβ抗体「BAN2401」、Ph-II試験で効果確認、株価上昇！

• エーザイ、認知症治療薬　第2相試験で有効性確認 | 医療・健康・食品 ニュース | 日刊工業新聞 電子版
• BAN2401は18カ月の最終解析において、統計学的に有意な臨床症状の悪化抑制と脳内アミロイドベータ蓄積の減少を証明 | ニュースリリース：2018年 | エーザイ株式会社 2 users

過去の研究は過ち、人間の海馬ではサルやネズミと違って生後ほとんど新しい神経細胞が出来ない

　過去の研究では、記憶や学習、経験やストレスに関わる脳の部位「海馬」において、大人になったあとも少しは新しい神経が作られており、これを根拠に大人になってからも、学習、能力の向上には無限の可能性があると語られてきました。

Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults, Nature, doi:10.1038/nature25975

　しかし、今回の研究では、過去の研究で得られた結果は、行われていた研究方法に過ちがあり、正しい方法で分析した結果、人間の海馬では生後1年ぐらいまでは少しだけ新しい神経が作られているものの、それ以降は新しい神経はまったく作られなくなることを報告しています。上記グラフの左が人間の結果です。縦軸に新しい神経の数、横軸に生まれてからの時間経過を示しています。生後1年以降にまったく新しい神経が作られていないことが分かると思います。一方、右のグラフはサルの結果ですが、サルでは人間よりも遅い段階まで新しい神経が作られていることが分かりますが、それでも7歳ぐらいでほとんど新しい神経は見られなくなります。

人間の脳はサルと比べて、生まれた時点でほぼ完成していると言えます。

• Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults | Nature

• 【神経科学】成人になると海馬でのニューロン新生が止まる | Nature | Nature Research 1 users

　Keyword:ストレス/35

Nature記事：移植した脳神経細胞が大人の神経回路に取り込まれ機能していることが確認

　これまで移植した脳神経細胞が、すでに出来上がっている大人の脳神経回路ネットワークで活用されるのかは不明でした。今回ドイツの研究者らは、マウスの脳内の視覚野に傷を作り、そこに赤ちゃんの脳内などに存在する未熟な神経幹細胞を移植しました。

　すると移植から4〜8週間後には、移植した神経細胞の一部がマウスの視覚野の神経ネットワークに取り込まれ、眼から入った映像刺激に応答して動作していることが確認されました。

　現在、iPS細胞などから未熟な神経細胞を造り出すことが可能になっています。将来、ダメージを追ったり、衰えた脳神経の働きを細胞を補充することで治療出来るかもしれません。

• Transplanted embryonic neurons integrate into adult neocortical circuits : Nature : Nature Research
• Nature ハイライト：接続を作る：マウス新皮質の減ったニューロンを移植ニューロンで補充 | Nature | Nature Research 2 users
• New neurons for the brain | Max Planck Institute of Neurobiology

• A New Era: Scientists Successfully Transplant Embryonic Neurons| Interesting Engineering

EPPSという激安薬物でアルツハイマー病の原因である脳内のAβ蓄積を分解し認知能力回復出来るとの研究報告

　アルツハイマー病の原因でもっとも確からしいと言われている原因は、神経毒性のあるAβ（アミロイドベータ）と呼ばれるタンパク質の凝集体がなんらかの理由で脳内に蓄積していくことです。今回、Aβ（アミロイドベータ）を脳内投与されたマウスや、Aβを脳内に蓄積しやすいよう遺伝子改変されたマウスにEPPSという化学物質を経口投与したところ、脳内のAβを分解し、認知能力も回復出来たとの論文がNature Communicationに発表されています。

　EPPS(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinepropanesulphonic acid)は研究用試薬だと25グラム7800円で買えます↓

• EPPS BioPerformance Certified, cell culture tested, ?99.5% (titration) | Sigma-Aldrich

　Keyword:タンパク質/73

豆粒大、妊娠5週の胎児に相当する人間の脳を試験管の中で作ることに成功との報告

• ほぼ完全な人間の脳、実験室で培養成功 米大学研究　写真1枚　国際ニュース：AFPBB News 6 users4イイネ 171 Tweet
• Scientist: Most complete human brain model to date is a ‘brain changer’ | News Room - The Ohio State University 1 users154イイネ 132 Tweet
• ほぼ完全な人間の脳の培養に成功　5週の胎児に相当　米オハイオ大 - ITmedia ニュース 75 users68イイネ 1364 Tweet

　Keyword:妊娠/57

他人が運動している映像をビデオで見ることが脳梗塞（脳卒中）の良いリハビリになる

　脳梗塞(脳卒中）は脳の一部の血流が途絶えてしまう病気です。脳梗塞が起こると血流が途絶えた部分の神経がダメージを受け機能しなくなってしまいます。

　幸いなことに脳には「可塑性」という作用があり周囲に存在する神経がダメージを受けた神経の機能を補って機能を回復させてくれますが、可塑性を発揮させるためにはダメージを受けた部分の周囲の神経を活性化させる必要があります。これが「リハビリ」です。

　リハビリは、例えば脳梗塞で歩けなくなった人が歩けるようにトレーニングするには、補助具や人の補助のサポートを受け実際に歩いてみる必要があります。歩く行為をすることで、脳の歩く行為に関わる神経を活性化させることが出来ます。しかしこの行為は歩けないのに歩くトレーニングをするわけで、大変な苦労をすることになります。また、脳の可塑性により機能を回復させるという行為は脳の神経接続をつなぎ直す行為であり、何度も何度も繰り返しリハビリを行う必要がありました。

(省略されています。全文を読む）

　Keyword:脳梗塞/9 脳卒中/18 リハビリ/4

脳の老化は27歳からスタートする(/.jp)

健康な18歳〜60歳のヒトを調べた結果。

When does age-related cognitive decline begin?
Neurobiology of Aging
Volume 30, Issue 4, April 2009, Pages 507-514

バイリンガルは統計上、アルツハイマーの発症が5年遅い(AFPBB)

• バイリンガルはアルツハイマー病の発症が5年遅い、カナダ研究　写真1枚　国際ニュース：AFPBB News 4 users

　Keyword:アルツハイマー/205 バイリンガル/2

将来、膨大な数の認知症患者が世界経済に危機をもたらす可能性。治療の可能性

　アルツハイマー病などの認知症患者の増大が世界経済を圧迫する可能性があると専門家が警告をしている。既に現時点で回復の見込めない2400万人〜3700万人の認知症患者が世界にはおり、この数は2050年までに現在の3〜4倍に当たる1億1500万人に増える見通しだという。これは人類が長寿になっていることに関係している。アルツハイマー型認知症は年齢とともに指数関数的に発症率が上昇するからだ、下記に年齢層ごとの認知症発症率を示す。

＜＜年齢ごとの認知症発症率＞＞

65〜69歳	1.5%
70〜74歳	3.6%
75〜79歳	7.1%
80〜84歳	14.6%
85歳〜	27.3%

情報元：アルツハイマー型認知症治療の現状と展望(PDF)

特に先進国では平均寿命が近い将来に100歳程度になると予想されているが、上記の表から分かるように寿命の増加＝アルツハイマー型認知症患者の増加なのである。既に現時点でも全世界で毎年GDPの1%に相当する50兆円が認知症患者の治療介護に使われていると報告されているが、この負担は今後増大し続けることが予想されている。

　残念な事に今のところアルツハイマー型認知症を改善し正常な状態に回復させる薬は存在しない。「アルツハイマー病の薬」と名前が付いている薬もあるが、これらの薬は決して「治す薬」では無い事を理解せねばならない。これらの薬の効果は「認知症の原因となる状況を改善」することでは無く、単に「脳の神経を一時的に活性化」させているに過ぎないのである。乱暴な表現でこの状況を例えるなら手術しないと治らない病気を持った人に栄養ドリンクを飲ませて「飲んでいる間は元気になった」と言っているようなものである。飲んでいる間は効果を感じることが出来るかもしれないが、薬の原理上、病気の進行を止めたり巻き戻したりする効果は無い。

　一方まだ開発段階ではあるが、アルツハイマーを治療する薬も研究開発されている。最も開発が進んでいる方法は血液中のAβ(アミロイドベータ)というタンパクの量を減らしてやる方法である。Aβは体内に元々存在するタンパク質であるが、アルツハイマー病患者では脳内に過剰に蓄積し毒性を示し脳細胞にダメージを与えることで認知症をひき起こす。このため、血液中のAβの量を様々な方法で減らすことにより脳への蓄積量を減らし治療効果を減らすことが可能である。この種類の薬は多数開発されており近い将来に市場に並ぶことが予想される。ただ、この薬で使用可能になっても既に壊れてしまった脳神経細胞を修復することは出来ないため、今後はアルツハイマー病の発症をなるべく早い段階で発見し治療を開始することが重要と考えられ、早期のアルツハイマー型痴呆症患者を見つけ出す検査技術の開発も行われている。

• アルツハイマー後発品30社101品目が日本で販売開始。世界的な大型製品の後発品「塩酸ドネペジル」
• ドネペシルの有用性(PDF)
• アルツハイマー病が世界経済危機をもたらす、米専門家らが警告(AFPBB News - 総合新着記事100 -)
• アメリカのアルツハイマー病支援団体「US_Against_Alzheimer's」
• 国際アルツハイマー協会
• Risk-takers wanted. Nature Medicine 17, 1321 (2011)link)

　Keyword:平均寿命/28

ES細胞を移植することにより、損傷したラットの脊髄が少し回復した

神経に分化したマウス胚性幹細胞(ES細胞)を損傷したラット脊髄に細胞移植した。(損傷9日後に)。形態観察してみると、2週間後には移植した細胞は生きて増殖しており、脊髄に存在する様々な細胞に分化していた(astrocyteやoligodendrocyte、neuronなど)。これらの細胞は移植部位から最大8mm離れた所まで移動しており、また移植を行ったマウスは、後ろ足で体重を支えるなどの回復が見られた。

脊髄はとっても大切だ、これが障害を受けるとカラダが動かなくなってしまう。別の記事で脊髄を外科的につないで戻してやる可能性を示したが、これは脊髄を構成している細胞を補充してやることにより、脊髄に自ら回復してもらう試みである。

実は以前から移植により脊髄を回復させる報告はたくさんある。今回、この人たちは別に全然新しくない。ただ流行のES細胞を用いたというのが新しいぐらいだろう。ところで、なんでマウスの細胞をラットに移植しているんだ？

• Transplanted embryonic stem cells survive, differentiate and promote recovery in injured rat spinal cord. Nature Medicine 1999 vol.5 no.12 p.1410. PMID:10581084
• 光が見えてきた脊髄損傷の治療 | 日経サイエンス

　Keyword:脊髄/23

末梢神経を再生させる新手法を開発((朝日新聞))

慶応大学仲尾保志助手が末梢神経を2cm以上再生させる方法を開発し、4月10日の日本外科学会で発表する。
これまでは1cm以上神経が損傷した場合は別の部分から神経を切り取ってきて継ぎ足す方法が行われてきた。研究者らはネズミの足の神経を2cm欠損させ、この部分に神経の成長を助けるタンパクを出しているシュワン細胞という細胞を直径2mmの高分子チューブの中に立体的に培養し配置した。8週間後、マウスは歩けるようになった。
なおこのチューブは生分解性なため、次第に溶けて神経だけが残るはずである。

　Keyword:仲尾保志/1

電流刺激を使って学習能力を向上させるヘッドギア

ボランティアに画面の中の動く標的を追跡する課題を与え評価したところ、運動前野に電磁波で強い刺激を与えながら課題を行わせたグループは弱い刺激しか与えていないグループや、刺激無しのグループより動く標的の追跡で良い成績を示したそうです。

この技術は、脳卒中の後遺症の治療などに使えるかもしれないそうです。

• Excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation to left dorsal premotor cortex enhances motor consolidation of new skills.” By Lara A Boyd and Meghan A Linsdell. BMC Neuroscience, Vol. 10, No. 72. July 7, 2009.

　Keyword:学習能力/16

3MS試験(Modified mini-mental state test)

ここに試験項目が書いてあるが

• 生年月日・出生地 1項目
• 3語の記銘 1項目
• 逆唱 1項目
• 3語の初回想起 1項目
• 時間の見当識 1項目
• 場所の見当識 1項目
• 呼称 1項目

　Keyword:3MS試験/2

アルツハイマーの原因は脳への血流量低下だとする研究

• 脳への血流減少がアルツハイマー病の引き金、研究成果　写真1枚　国際ニュース：AFPBB News 20 users

アルツハイマー病、カフェインで改善　マウス実験で確認(asahi)

発表したのは埼玉医大の森隆准教授らのグループ

　Keyword:カフェイン/13

マウスの記憶の選択消去に成功、PTSDの治療に有効か

Medical Collage of Georgiaの研究者がCell Pressに発表。
CaMKII(カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII)は記憶の4つの段階「獲得、連結、保持、再生」すべてにかかわっており、この分子を化学的に一時的に操作することで記憶の制御が可能になるそうです。

　Keyword:PTSD/7

記憶に用いられているニューロンの特定に成功

脳細胞移植でパーキンソン病の進行を予防、ハーバード大学医学部が研究報告

統合失調症：脳に未成熟な領域　マウスで確認　治療法期待(mainichi)(Molecular brain)

総合失調症に似た異常行動を示す遺伝子操作マウス(Calpastatin(CaMK2α)欠損マウス)の脳では海馬の機能である記憶能力に影響は無いものの、海馬の中の「歯状回」という領域の神経細胞が未成熟で機能していないことを見つけたそうです。また死亡したヒトの脳を調べたアメリカのデータベースによると総合失調症の患者の脳ではこの部分の神経細胞が少ない傾向があるそうです。

Comprehensive behavioral phenotyping of calpastatin-knockout mice
Molecular Brain 2008,1:7
2007.11.18

母親がアルツハイマーを発症している人の脳内で部分的な代謝異常が発見される傾向にある

先日も、アルツハイマーで脳が損傷を受ける原因は糖代謝異常ではないかとする研究がありました。

Maternal family history of Alzheimer's disease predisposes to reduced brain glucose metabolism
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Nov 14,PMID: 18003925