カテゴリー:1年間のまとめ記事 TW↑B



2017/03/24Nature Medicineの選ぶ2016年の医学研究の注目すべき進歩8つ /3
2016/01/13Nature Medicineの選ぶ2015年に新しく開発された注目の新薬達まとめ /59
2015/12/11Nature Medicine誌の選ぶ2015年の医学の進歩まとめ /114
2014/12/24Nature Medicineの選ぶ2014年の研究の進歩 /1
2013/12/11医学界No1の学術誌Nature Medicineが選ぶ2013年の医学の重要な進歩8つ /18
2012/12/14医学分野の最も有名な学術雑誌「Nature Medicine」が選ぶ2012年の重要な研究成果 /6
2012/01/11Nature Medicineの選ぶ2011年の主要な基礎医学の進歩8つ /13
2008/12/19Science誌が選ぶ2008年の科学ベスト10 /21


2017/03/24

Nature Medicineの選ぶ2016年の医学研究の注目すべき進歩8つ

(1)遺伝子治療:より正確に
より正確なゲノム編集技術により、遺伝子疾患の治療法や、感染症に対する耐性を細胞につけたりする方法の開発が進んでいる。

  • Nature 529, 490?495, 2016
化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)というちょっと危ない細菌の持つ蛋白質「CRISPR」とDNA分解酵素SpCas9(protein 9 nuclease (SpCas9))を合わせることで、目的とする遺伝子に相補的なRNAガイドを使って目的とするゲノム遺伝子を編集可能になったが、体内で使う場合、似た配列も編集してしまい危険があった。そのためCRISPRと一緒に用いることの出来る、より正確にDNAを切断する別の酵素の探索が行われており、Cpf1などが発見されていた。
  • Cell 163, 759?771, 2015
さらに最近の研究では、天然型DNA分解酵素を改変することでより、正確に切断することが可能ととなり、目的とする配列を85%切断しつつ、他の配列は一切切断しない方法が見つかっている。

(2)免疫治療:メカニズムに沿ったバイオ医薬

Phanie/Alamy Stock Photo


近年、遺伝子操作され癌細胞を攻撃するようにし向けられたT細胞が治療効果を上げているが、これらはしばしば強い副作用を示すことが問題となっている。

ことしWendell Limに報告された報告では、CAR治療法を改善するものである。こrは合成Notch受容体(SynNotch)を用いて、細胞の行動のディシジョンメイキングのための論理ゲートとして働くものだ。
具体的には抗原1と抗原2が二つある時に初めて細胞傷害性をはっきるす。これはAND-ゲートとかBooleanロジックと呼ばれるものだ
  • Cell 164, 780?791, 2016; Cell 164, 770?779, 2016
  • Cell 167, 419?432, 2016
)
(3)感染症:HIV抗体への青写真
世界中で3600万人ものひとがHIVに感染している。そして2015年には新しく200万人が新たに感染した。

このワクチン開発は急務だが、このウイルスは免疫から素早く逃げる。
既存のワクチンは失敗している。近年、広くウイルスを中和する抗体の作製に成功しつつある。

Amelia Escolano らは複数の抗原を組合せることにより有効なワクチンを創り出した。
Cell 166, 1445?1458, 2016
この方法でHIVを中和する抗体を作り出す方法はひどく複雑だが、青写真になりうる。

(4)がん:高度な逃避メカニズム
癌細胞が転移するために様々な仕組みを持っているが、内皮細胞に細胞死を誘導して転移を達成させるメカニズムが発見された。この細胞死誘導は腫瘍細胞表面のAPP(Amyloid precursor protein)により行われる。これはDR6(death receptor 6)を介してネクローシス誘導することにより行われる。これらは新しい転移抑制薬の開発に繋がる可能性がある。
  • Nature 536, 215?218, 2016
(5)再生医療:目のレンズの細胞治療
細胞を用いた目のレンズの再生

体内の幹細胞を用いた再生医療の実現が望まれている。これが実現すれば免疫反応や腫瘍形成が起こらないからだ。
このターゲットとして注目されているものの一つは目だ、レンズの上皮細胞前駆細胞(LECs)は既に知られている。これを用いて白内障を治すことが期待される。
中国とアメリカのチームのコラボ研究が報告された。(Nature 531, 323?328, 2016), ウサギとサル、生まれつき白内障の幼児の治療が期待できる。最小限の手術でOKであり、

従来の治療では6mmの穴を開ける必要があったが、今回は1〜1.5mmでOK.これによりLECが保護され、ウサギで7週間、サルで5ヶ月間の間再生が続いた。

内在性のLECを保つ方法である。

Oleksiy Maksymenko Photography/Alamy Stock Photo

This approach, if translated to the clinic, would obviate the need for implantation of an artificial lens during the surgery, in turn reducing the likelihood of post-surgical complications and the need for further correction, including corrective eyewear, a typical component of the current standard of care. Indeed, when the group then tested the new surgical technique on 12 children with pediatric cataracts as compared to 25 control cases treated with the current surgical protocol, they found that the new approach was able to attain similar improvements in visual acuity, but with a much lower incidence of complications?92% for the standard of care compared to 17% for the new surgical technique.

Although the results are very promising for pediatric cataracts, whether this approach would also work for age-related cataracts is uncertain because the group did find that the number of proliferating LECs declines with age.?RL
(6)自己免疫疾患:抗原特異的治療への道
Autoimmunity: Toward antigen-specific therapy

Autoimmune diseases afflict millions. But few new drugs?especially ones specific to the antigens at the root of these chronic, debilitating diseases?have been approved. Two new studies now present proof-of-concept therapies designed specifically to eliminate the lymphocytes that attack a patient's own tissue while also leaving the rest of the immune system intact.

Seeking an antigen-specific therapy for pemphigus vulgaris, a rare blistering disease caused by antibodies that bind to the skin protein desmoglein 3 (Dsg3), researchers from the University of Pennsylvania (Science 353, 179?184, 2016) took a page from the cancer immunotherapy playbook. Instead of engineering T cells to attack tumors, however, they engineered them to attack specifically B lymphocytes that produce the pathogenic autoantibody. To do so, they replaced the tumor-targeting component of chimeric antigen receptors with a fragment of Dsg3. T cells engineered to express this chimeric autoantibody receptor suppressed autoantibody production and blistering in a mouse model of pemphigus vulgaris, and infiltrated but did not damage normal human skin grafted onto mice.

A group at the University of Calgary took a different approach: instead of killing autoreactive B lymphocytes, they boosted the activity of regulatory T lymphocytes (Nature 530, 434?440, 2016). The chronic stimulation of T lymphocytes with cognate antigenic peptide?major histocompatibility complex (MHC) complexes can drive these cells to adopt an immunosuppressive role. In light of this, the scientists loaded MHC class II?decorated nanoparticles with a variety of peptides known to stimulate autoreactive T cells. Systemic injection of these nanoparticles in mice with type 1 diabetes resulted in a bloom of T cells that release immunosuppressive cytokines, and led to the restoration of normoglycemia. Therapeutic benefit depended on continued injection of the nanoparticles and on the observed immunosuppressive cytokines. These nanoparticles had similar effects in humanized mice reconstituted with blood cells from patients with type 1 diabetes and in mouse models of multiple sclerosis and rheumatoid arthritis.

Although these two studies differ in the diseases that they study and the lymphocyte subsets that they target, they share the common goal of moving from the existing broadly immunosuppressive therapies to a personalized, antigen-specific approach.?CB
(7)癌:受容体が変異したあとの治療
Cancer: Going after receptor mutants

Brain light/Alamy Stock Photo

Patients with non-small-cell lung cancer harboring activating mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) derive benefit from tyrosine-kinase inhibitors, yet the emergence of secondary gain-of-function mutations in the catalytic domain of EGFR is often associated with resistance to these drugs and thus tumor relapse. This year, a paper described a new generation of mutant-specific EGFR inhibitors that expands the repertoire of targeted anti-cancer agents to include the latter group of EGFR mutations.

A collaborative effort between US academic and industry institutions resulted in the identification of the first allosteric EGFR inhibitor shown to have potent inhibitory activity against several EGFR mutants (Nature 534, 129?132, 2016), which indirectly blocks the catalytic activity of the receptor. By screening approximately 2.5 million compounds, the authors found a molecule binding to an allosteric pocket in the mutant receptor that holds it in an inactive conformation without interfering with the receptor's capacity to bind adenosine triphosphate or affecting the wild-type receptor. In combination with cetuximab, an anti-EGFR antibody that prevents receptor dimerization, this compound causes shrinkage of tumors that are resistant to any currently approved therapy.

Allosteric inhibitors have long been used, but this study provides the first example of selectivity against clinically relevant EGFR mutants, and opens the door to the development of similar compounds against other mutant kinase drivers in cancer.?JC
(8)神経生物学:神経ネットワークの解明
Neurobiology: Parsing synaptic pruning

The 'classical complement cascade,' an immune signaling system historically known for its role in helping to rid the body of pathogens, dead cells and extracellular debris, has been shown to influence the development and plasticity of neural circuits in the central nervous system by tagging specific synapses for elimination by phagocytic microglia. Whether and how the complement system might contribute to the pathogenesis of neurological disease, however, has remained unknown. Three studies published this year have now defined the contribution of complement-mediated synapse elimination to neuropsychiatric and neurodegenerative disease.

Bright light/Alamy Stock Photo

Researchers at the Stanley Center for Psychiatric Research at Broad Institute investigating the biological mechanisms that underlie the genetics of psychiatric disease discovered that structural variants in the complement component 4 genes (C4) are responsible for a previously reported association between the major histocompatibility (MHC) locus and schizophrenia (Nature 530, 177?183, 2016). They report that expression of the C4A variant is upregulated in brain tissue from patients with schizophrenia. They also note that C4 protein is localized to synapses of human neurons, and that the deletion of C4 in transgenic mice results in reduced developmental synaptic pruning as compared with wild-type mice. These findings suggest that genetic variants that cause elevated C4 expression might trigger excessive synaptic pruning, a well-described neuropathological finding in schizophrenia.

Additional work from the Stanley Center researchers found that complement signaling and phagocytic microglia are responsible for synaptic loss occurring early in the disease course of multiple mouse models of Alzheimer's disease (Science 352, 712?716, 2016). Complement component C1q was upregulated in the brains of mouse models of Alzheimer's disease prior to neuropathological plaque accumulation, which caused synapse elimination by activated microglia, whereas genetic knock out of complement components C1q or C3 ameliorated aberrant synaptic pruning and reduced synaptic dysfunction. Similarly, researchers at the University of California, San Francisco, also reported that C1qa promotes microglia-dependent synaptic pruning in a transgenic mouse model of the neurodegenerative disease frontotemporal dementia, and that C1qa and C3b are upregulated in both brain tissue and cerebrospinal fluid from humans with this disease (Cell 165, 921?935, 2016). Taken together, these three studies show that complement-mediated synapse elimination has a key role in the pathogenesis of diverse neurodegenerative and neuropsychiatric disorders.?BB

↑BTW


 Keyword:幹細胞/21 Alzheimer/24 HIV/27 ワクチン/40 再生医療/27
           記事ごとのページ・コメント欄(3〜)

2016/01/13

Nature Medicineの選ぶ2015年に新しく開発された注目の新薬達まとめ

 今年も多数の新薬が世の中に登場しています。また既にある薬の組合せにより強力な治療効果が得られるコンビネーション薬が新薬として多数認可されています。さらに、3Dプリントされた錠剤、ウイルスによる癌治療法なども認可されています。日本の製薬会社の名前はどこにもありませんねぇ。

また、これらの薬はいずれもアメリカで認可されたものですので日本で認可され、処方されるようになるにはしばらく(数年〜)かかります。

(省略されています。全文を読む

↑BTW


 Keyword:コレステロール/12 糖尿病/15 PD-1/9 オプジーボ/3 Opdivo/3
           記事ごとのページ・コメント欄(59〜)

2015/12/11

Nature Medicine誌の選ぶ2015年の医学の進歩まとめ

 今回は比較的メカニズム解明的な話が多いので素人には分かりにくいかもしれません。肥満が「病気」である証拠が見つかり、肝臓・心臓を再生させるための手がかりが見つかり、エボラウイルスワクチンがもうすぐ完成し、癌を克服するための様々な弱点が明らかになりつつあるようです。腸内細菌の状態が癌治療に大きな影響を与えうる証拠が見つかった点は興味深いです。


(省略されています。全文を読む

↑BTW


 Keyword:エボラ/4 遺伝子変異/6 筋肉/24 腸内細菌/104 メチル化/9
           記事ごとのページ・コメント欄(114〜)

2014/12/24

Nature Medicineの選ぶ2014年の研究の進歩

  • 急性骨髄性白血病(AML)の多くの患者に共通して見つかる遺伝子変異(DNMT3AとNPM1c)が明らかになった。これらをターゲットにした治療法、予防法の開発が期待出来る。
  • 血管がどのように骨を成長させるかのメカニズムが明らかになった。
  • T細胞やB細胞などの獲得免疫とは異なるメカニズムで自然免疫担当だと思われていた単球・マクロファージが免疫的に「訓練される」ことが明らかになった。この訓練はエピジェネティクスと転写制御が関わっている。
  • 成体幹細胞がこれまで考えられていた以上の可塑性を持っていることが明らかになった。たとえば成体幹細胞からインスリンを分泌するβ細胞そっくりの細胞を作り出すことが可能だった。
  • 多数の患者の遺伝子解析により統合失調症を発症しやすくなる遺伝子のパターンが明らかになった。それらは1つでは無く多数あり、それらの積み重ねで発症確立が上昇する。
  • エイズ患者から細胞を摘出してHIVウイルスに耐性を持つように遺伝子改変をして体内に戻す実験が成功した。
  • FGF1の投与で2型糖尿病が治療可能であることが報告された。
  • 若いマウスと年老いたマウスの血管をつなげるだけで年老いたマウスの認知能力が回復することが確認された。これらはCrebシグナルの活性化が原因と見られた。一方別のグループの研究ではGDF11という若い脳に大量にあるタンパク質を投与することで、年老いたマウスの嗅覚を改善し、筋力を改善することが報告された。
  • リンク(www.nature.com/nm/jo...)35イイネ 122 Tweet
  • Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors 3 Tweet
  • Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle 9イイネ


↑BTW


 Keyword:β細胞/4 エピジェネティクス/6 インスリン/58 タンパク質/55 マクロファージ/24
           記事ごとのページ・コメント欄(1〜)

2013/12/11

医学界No1の学術誌Nature Medicineが選ぶ2013年の医学の重要な進歩8つ

 医学界No.1の権威ある学術雑誌Nature Medicineが今年の重要な医学の進歩を8つの分野について紹介しています。

 8つの分野は「再生医療」「免疫学」「マラリアワクチン」「若返りホルモン」「新たな鎮痛メカニズム」「ゲノム書き換え技術」「癌細胞の悪性化メカニズム」「糖尿病治療ホルモン」です。

Nature Medicneは毎年この手の発表をしており、2012年、2011年の内容は下記で紹介しています。


(省略されています。全文を読む

↑BTW


 Keyword:IL-22/2 iPS細胞/16 放射線/11 ES細胞/5 CRISPR/Cas9/5
           記事ごとのページ・コメント欄(18〜)

2012/12/14

医学分野の最も有名な学術雑誌「Nature Medicine」が選ぶ2012年の重要な研究成果

 医学分野の最も有名な学術雑誌Nature Medicineが2012年に発表された重要な研究成果として8つの研究フィールドに分けて紹介しています。

★神経科学
 自閉症の原因遺伝子についての発見があった。自閉症患者の遺伝子を1000人分調べ共通点を探したところ、変異すると自閉症になりうる共通変異が100以上見つかった。自閉症は父親の年齢が高いほど確率が高いが、高齢の男性の精子が遺伝子変異を起こしやすいことと関係していると思われる。


(省略されています。全文を読む

↑BTW


 Keyword:自閉症/5 褐色脂肪細胞/4 抗生物質/8 メタボリックシンドローム/6 褐色脂肪/2 白色脂肪細胞/2 精子/17 アレルギー/16 子ども/8 BMP/9 ポリフェノール/11 レスベラトロール/8 Resveratrol/8
           記事ごとのページ・コメント欄(6〜)

2012/01/11

Nature Medicineの選ぶ2011年の主要な基礎医学の進歩8つ

(1)多くの食物に含まれる物質DLPCが脂肪肝や糖尿病を引き起こす原因の1つのようだ
 多くの植物や動物由来の食物が消化管で分解されると出来るDLPC(dilauroyl phosphatidylcholine)が血液中の胆汁酸の量を調整するための核内レセプターLRH-1(Liver receptor homolog-1)の天然のアゴニスト(作用するもの)であることが分かった。血液中の胆汁酸は脂質の輸送や血糖値の制御など人体を正常に保つのに重要な役割を担っている。DLPCを投与された実験動物では血液中の胆汁酸濃度が増え、肝臓での脂肪合成が減り脂肪燃焼が増えた。この食物由来の安全な物質を投与すれば安全に血液中の胆汁酸の量を増やすことが出来、脂肪肝や糖尿病の治療に使える可能性がある。

  • A nuclear-receptor-dependent phosphatidylcholine pathway with antidiabetic effects(Nature 474, 506--510, 2011)
(2)腸内の細菌が作り出す物質の中の1つが動脈硬化や心臓病を引き起こしていた。
 腸内細菌によって作り出されるTMAO(trimethylamine N-oxide)が動脈硬化や心臓病を引き起こす作用があることが分かった。この物質が腸管でどれぐらい作られるかは腸内細菌の状況や、糖尿病かどうか、、免疫疾患があるかどうかなどで変化することが知られており、TMAOの量を調整出来る薬が開発出来れば良い治療薬となる可能性があり。
  • Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease(Nature 472, 57--63, 2011).
(3)ヒトのクローンが作り出せない原因のヒントが得られた。
クローン技術は羊のドリーなど様々な動物で成功しているがヒトではうまくいっていない。他の動物ではうまくいく方法(別の卵細胞の細胞核を取り除いて新しい細胞核を挿入する)もヒトでは個体発生が停止してしまうのだ。今回、研究者らは元の卵細胞のゲノムを取り除かずに新しい細胞核を挿入するとヒトの卵細胞でも個体発生が順調に進むことを見出した。残念ながらこうして作り出した卵細胞は、元の卵細胞のゲノム1セット、新しく挿入した細胞核のゲノム2セット、合わせて3セットのゲノムを持っており臨床応用には向かないが、これらの現象はヒトでのクローン技術が進まない理由が元の卵細胞の細胞核を取り除いたためであることを意味しており、これを手がかりにヒトでもうまく実施出来る方法を開発出来る可能性がある。
  • Human oocytes reprogram somatic cells to a pluripotent state (Nature 478, 70--75, 2011)
(4)HIV感染を96%抑制出来る方法が臨床試験で確認された。
HIV感染の確率を96%減少させる方法が発見された。1763組の片方だけHIV陽性のカップルで効果を確認したところ、感染している側の病気の進行が進まないうちに(血液中のCD4陽性細胞の数が350-550cells/mmm3)抗レトロウイルス治療方法を試すことが有効なようだ。
  • Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy(N. Engl. J. Med. 365, 493--505, 2011).
(5)皮膚からiPS細胞を経ずに治療に使えるガン化の心配の無い脳細胞を作り出すことに成功した。
皮膚の繊維芽細胞からiPS細胞を経ずに神経細胞(パーキンソン病の治療に使えるドーパミン産生細胞)を作り出す方法が発見された。方法はMash1(Ascl1)Nurrl(Nr4a2)Lmx1aという3種類の転写因子を皮膚細胞に導入することである。細胞をリセットしiPS細胞まで戻す方法もあるが、これを行うと作り出した細胞が癌化する可能性がある。この方法はガンが生じる心配の無い安全な方法として早い段階で実用化可能かもしれない。
  • Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts(Nature 476, 224--227, 2011)
  • Directed Conversion of Alzheimer's Disease Patient Skin Fibroblasts into Functional Neurons(Cell 146, 359--371, 2011)
(6)これまで善玉だと思われていたHIF-1αというタンパクが様々な疾患の原因であることが分かった。
これまでは生体内で必要な役割を担っていると思われていたHIF-1α(低酸素誘導因子1α)が炎症の発生に関わっていることが分かった。HIF-1αをターゲットにした薬を開発し炎症を制御出来る可能性がある。
  • Control of TH17/Treg Balance by Hypoxia-Inducible Factor 1(Cell 146, 772--784, 2011).
(7)生きたヒトのゲノムを自在に編集する技術が出来た
これまでもプレート上の細胞の遺伝子情報を編集する技術はあったが、あくまでプレートに取り出した細胞を使い、増殖させながら編集するしかなかった。今回、Zing Finger Nuclease(標的の遺伝子部分で部位特異的な日本差切断を誘導し、相同組み替え修復によってゲノムを置き換わる)の開発によりこれまで遺伝子編集が困難であった形質転換細胞や初代培養細胞での高効率なゲノム編集が可能となった。血友病マウスを用いた動物実験モデルで生体内でも効果的に使用出来ることも確認出来た。遺伝性疾患のヒトをゲノムを直接編集して病因となる部分を修正する根本的な治療に応用出来るかもしれない。
  • Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts(Nature 475, 217--221, 2011)
(8)新しいコンセプトの多くのガンに効く治療方法のヒントが得られた。
BETファミリータンパクを阻害する薬が癌の治療薬になる可能性が示された。報告ではBETファミリータンパクの1つであるBrd4の阻害剤JQ1が癌を抑制する事を報告している。こういった細胞内のタンパク質の低分子阻害剤による癌治療方法の概念は新しい。
  • RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia(Nature 478, 524--528 & 529--533, 2011)
  • BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc (Cell 146, 904--917)
  • Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16669--16674, 2011)
  • 元記事タイトル:Natable Advance 2011(page.1540)

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 Keyword:パーキンソン病/7 ドーパミン/4
           記事ごとのページ・コメント欄(13〜)

2008/12/19

Science誌が選ぶ2008年の科学ベスト10(asahi)

  • 1位、患者の細胞を再プログラミングすることにより細胞株をオーダーメイドで作製するという研究
  • 2位、太陽系以外の惑星の直接検出
  • がん遺伝子のリストが拡大
  • 新しい高温超伝導体(銅酸化物ではなく鉄化合物から成る第2の高温超伝導体が発見)
  • 活動中の蛋白質を観察する(蛋白質がターゲットに結合して細胞の代謝状態を変え、組織の特性にも関与することが発見)
  • コバルト・リン触媒を使った蓄電池
  • 胚が発生する際の細胞の動きを詳細に観察成功(ゼブラフィッシュの胚を構成する約16,000個の細胞の様子を発生開始から24時間追跡する映像)
  • 「良い」脂肪と「悪い」脂肪が解明された。
  • 世界の重量を計算する標準モデルを証明することに成功。
  • 低コストなゲノム決定方法

↑BTW


           記事ごとのページ・コメント欄(21〜)




Cation!!注意:このページには動物実験などで得られた研究段階の情報が含まれています。これらはなんら、人間に適用した時の効果を保証するものではなく、これらの情報を元にとった行動によりいかなる不利益を被っても管理人は一切責任を負いません。このページの話はあくまで「情報」としてとらえてください。