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書籍紹介:最新老化の科学がわかる本(3)  →AGEs(糖化最終産物)(6)




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2011.08.22ヨーグルトで寿命が伸びる事が動物実験で初めて確認される、腸内のポリアミン濃度がポイント /11
2011.07.25ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(3) /32
2011.07.22ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(2) /76
2011.07.15ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(1) /31
2009.07.24絶食による寿命の延長は細菌感染の無い環境でのみ有効かもしれない
2009.07.2420年にも及ぶ検討でカロリー制限による寿命の延長がサルで証明出来た
2009.07.24ラパマイシン(Rapamycin)でマウスの寿命が延びる /94
2008.11.17癌耐性遺伝子+テロメア延長酵素のダブル遺伝子導入改変マウスで全身の老化症状が遅延して、寿命が延長する /8
2008.10.07「オキサロ酢酸で寿命を延ばし、加齢関連疾患の発症を遅らせる」という特許
2008.06.13長生きするには運動だけではダメで、食事制限も必要。 /1
2008.03.10長寿に人に共通の遺伝子変異が見つかる /54
2007.09.19加齢に伴う胸腺の退化はグレリンやレプチンの減少が原因のようだ /13
2007.07.24p53を活性化させたマウスはガンになりにくくなり、老化が遅延する。
2007.06.21カロリー制限により体温の低下が見られる(サルによる実験)
2007.06.21低体温の人は長生きかもしれない /3
1998.01.16ヒト正常細胞にテロメラーゼを遺伝子導入して細胞の寿命をのばした /9
2007.05.16水素が有害な活性酸素を除去すると発表 /2
2003.06.2475歳以上は延命不要論、ドイツ自治体や、健康保険の破綻の進むドイツで社会学者らがこんな事を主張しているらしい
2007.01.24オリーブオイルにがん抑制効果、少量で細胞の酸化を抑制(asahi) /6
2006.10.11p16(INK4a)タンパクが加齢に伴う老化を引き起こす /2
2005.10.11テロメアの長さとテロメラーゼ活性が表皮幹細胞の移動に関わっている /5
2005.08.26Kloho(クロトー)というホルモンで老化が抑制される(science) /3
2005.06.26脳の老化防止に葉酸が有効とオランダの研究者が発表(CNN)
2005.06.24ミトコンドリアの活性酸素を除去し、マウスの寿命を延ばした(science)
2005.02.24伊藤忠がアンチエイジング事業のセルガレージに出資(nikkei)
2004.12.06テストステロン投与による老人若返り療法
2004.12.06テストステロンなどによるホルモン療法は本当にリスクよりメリットが大きいのか?
2004.08.13長寿を保証するたんぱく質発見
2004.07.06ヒトの脳が老化する仕組みが分かってきた
2003.12.02老人の筋肉が衰える理由を解明


2011.08.22

ヨーグルトで寿命が伸びる事が動物実験で初めて確認される、腸内のポリアミン濃度がポイント

↑BTW

 ヨーグルトなどに含まれる乳酸菌等のバクテリアが腸の腐敗を防止し、健康、老化予防に効果があることがMetchnikoffらにより報告されて100年になるが、寿命が延びることはこれまで報告された事はなかった。今回、京都大学と共同乳業の共同研究で初めてこれらのバクテリアを定期的に食べることで寿命が延びることを動物実験で確認された。

日本語では
ヨーグルトでマウスの寿命延長(iza)と報道されている。
原文はPLos One誌で発表されている。
Longevity in Mice Is Promoted by Probiotic-Induced Suppression of Colonic Senescence Dependent on Upregulation of Gut Bacterial Polyamine Production(プロバイオテックにより腸内のバクテリアが作り出すポリアミンの量が増えることにより腸の老化が抑制されマウスの寿命が延長する). PLoS ONE 6(8): e23652. doi:10.1371/journal.pone.0023652

 研究者らは人間で言えば老齢にあたる生後10ヶ月のマウス40匹を2つのグループに分けLKM512乳酸菌(ビフィズス菌)を11ヶ月食べさせた。そして投与から45週間後(生後21ヶ月、超高齢)のマウスの生存率を調べると、乳酸菌を食べさせていないマウスは全体の75%が既に死亡していたが、乳酸菌を食べさせたマウスは全体の25%しか死亡していなかった。すなわち乳酸菌を食べさせることにより平均寿命が上昇することが確認された。寿命以外にも乳酸菌を食べさせたマウスは皮膚の潰瘍やガンの発生頻度が低く、小腸の炎症も少なく大腸の粘膜の動きも活発だった。DNAチップで双方のグループのマウスの遺伝子発現を解析した結果では乳酸菌を食べさせたマウスは超高齢でも若いマウスと同様の遺伝子発現を保っていた。双方のグループの体重に差は無かった。

生後21ヶ月後(超高齢)に生き残っている匹数
通常エサを食べさせたマウス5匹
乳酸菌を食べさせたマウス15匹
※20匹からスタート

 どのような仕組みで平均寿命が延びたのかを調べ過程で、乳酸菌を食べさせたマウスの糞便中のポリアミン、特にスペルミン量が増えていることに着目した。ポリアミンは有機カチオンの一種であり、細胞の増殖や分化など様々な作用を持ち、特にマクロファージが炎症性サイトカインを出すのを抑制することで身体の中で起こる炎症を抑えることが知られている。哺乳類では体内や腸管内のポリアミン量は老化に伴い減少していく。そして、LKM512乳酸菌(ビフィズス菌)は酸に耐性を持ち生きて腸管に到達し、腸管の粘膜に張り付き、腸管の中で増殖し腸管内のポリアミンを増やすことが知られている。

 研究者らは、乳酸菌の代わりにポリアミン(スペルミン)をエサに多く加える実験を行った。するとポリアミンを食べさせたマウスでも乳酸菌を食べさせたマウスに劣らず寿命が延長することを発見した。(45週間後に死亡率40%)。日常の食事の中にも実は多くのポリアミンは含まれているが食事由来のポリアミンは腸の下部(大腸)に到達する前に吸収されるため、通常は大腸の中のポリアミン濃度は低い、大量のポリアミンを含むエサを食べさせた場合は、吸収しきれないポリアミンが大腸まで到達することで、大腸のポリアミン濃度が高くなり、また乳酸菌を食べさせた時は、腸管内で乳酸菌がポリアミンを作り出すため、腸管の中のポリアミン濃度が高くなると考えられる。(これらの実験でポリアミンを食べさせたマウスと乳酸菌を食べさせたマウスは糞便中に同じ程度のポリアミンが排出される条件(大腸内のポリアミン濃度は同じ程度と予想される))

生後21ヶ月後に生き残っている匹数
通常エサを食べさせたマウス5匹
乳酸菌を食べさせたマウス15匹
ポリアミンを食べさせたマウス12匹
※20匹からスタート

 今回のマウスで実施された実験における「乳酸菌」や「ポリアミン」の投与量は次のとおりである。乳酸菌を食べさせる実験では、週に3回マウスの体重1kgあたり10の9乗匹の乳酸菌を食べさせた。ポリアミンを投与する実験では、週に3回マウスの体重1kgあたり3mg(1回マウス1匹あたり0.15mg程度)のポリアミンを食べさせた。乳酸菌の量を人間がヨーグルトを食べた場合に換算すると、週に3回、150mlのヨーグルトを食べた場合に相当するそうだ。ポリアミンの投与量を人間の食生活に換算することは難しいが、マウスの通常のエサの中にも0.03mg/g程度のポリアミンが含まれている。マウスは1日あたり数グラムのエサを食べることを考えると今回の実験では食事中のポリアミンの量を2〜3倍程度に上昇させた計算だ。寿命を延長させる手段としてヨーグルトのほかにポリアミンの多い食事をとるという方法も可能かもしれない。

 老化の原因は様々なメカニズムが知られているが、多くのメカニズムでは弱い慢性的な炎症が関わっている。また、これらの慢性的な炎症はアルツハイマー糖尿病などの原因でもある。今回の研究は、乳酸菌が寿命を延長する効果を持つという結果を示すとともに、腸管の下部(大腸)で炎症を抑える作用を持つポリアミンの濃度を増加させることで平均寿命を延長しうる可能性を示している。

※人間の腸には少なくとも1000種類以上のバクテリアが見つかっており、1人の腸内には少なくとも160種類のバクテリアが住み、その種類は人によって異なる。また、種類は食生活や老化によって変化する。そして、腸管内のバクテリア数は10の14乗匹と人間の身体を構成する細胞の10倍以上である。この大量のバクテリアの状態は人体に大きな影響を与えることが解明されつつある。

 Keyword:ポリアミン/6 ヨーグルト/16 乳酸菌/10 バクテリア/5 マクロファージ/24


2011.07.25

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(3)

↑BTW

 レスベラトロールで老化を遅らせるにはレスベラトロールをどの程度とる必要があるのでしょうか。(1)で紹介した実験動物による研究では中年期のマウスに体重1kgあたり5mgのレスベラトロールを毎日与えると効果が確認出来る事を報告しています。これは人間(体重60kg)に換算した場合、毎日300mgのレスベラトロールをとることを意味します。これは非常に多い量と言えます。理由は普通のワイン1本に含まれるレスベラトロール量はそれほど多くないからです。

 ワインが含有するレスベラトロール量に関しては1997年にメルシャンの研究者の報告があります。
  • Contents of resveratrol, piceid, and their isomers in commercially available wines made from grapes cultivated in Japan, Biosci Biotechnol Biochem. 1997 Nov;61(11):1800-5. PMID: 9404057
 レスベラトロール、およびレスベラトロールの類似物質「ピセイド(piceid)」の含有量は赤ワインで1リットルあたり4.37mg、白ワインで0.68mgでした。この値から、1日300mgのレスベラトロールをとるために必要な量を考えると、毎日70本の赤ワインを1人で飲まないといけません

※ピセイド(picceid,resveratrol-3-β-D-glucopyranoside)・・・・・レスベラトロールのβグルコシド体

 メルシャンはレスベラトロールを多く含有するワインの研究も行っているようです。
 上記は2005年に発表されたニュースですが、このワインでも含まれる量は1リットルあたり10mg程度で、このワインでも1日300mgのレスベラトロールをとるためには毎日40〜50本のワインを飲む必要があります。それではワイン以外にレスベラトロールを多く含む食品は無いのでしょうか?下記の研究によるとワインの次にレスベラトロールを多く含むのはチョコレートのようです。

  • Survey of the trans-Resveratrol and trans-Piceid Content of Cocoa-Containing and Chocolate Products
J. Agric. Food Chem., 2008, 56 (18), pp 8374?8378 PMID:18759443 この研究はアメリカ、ペンシルベニアの研究者によって行われました。この研究者らはアメリカで購入可能な19種類のココア、チョコレート製品を調べています。以下が結果です。
レスベラトロール量(μg/g)ピセイド(レスベラトロール類似物質)量(μg/g)
ココアパウダー1.85 ± 0.437.14 ± 0.80
甘くない焼きチョコ1.24 ± 0.224.04 ± 0.14
ほどほど甘いチョコ0.52 ± 0.142.01 ± 0.18
ダークチョコ0.35 ± 0.081.82 ± 0.36
ミルクチョコ0.10 ± 0.050.44 ± 0.06
チョコレートシロップ0.09 ± 0.020.35 ± 0.06

 同じ重量で換算するとココアパウダーなどは赤ワインの半分程度のレスベラトロールを含みますが、ココアパウダーをワインと同じ重量だけ食べることは困難ですので、残念ながらレスベラトロールを摂取するのに適しているとは言えません(報告ではチョコレートを食べると1回につき0.014〜0.019mgのレスベラトロールが摂取出来ると言っています)。

 老化を防止出来るだけの量のレスベラトロールを自然の食品からとるのはなかなか難しそうです。それではサプリメントとしてとる方法はどうでしょうか?楽天市場でレスベラトロールのサプリメントを検索すると含まれるレスベラトロール量として

などの商品がヒットします。一番上の製品で1日あたり3粒飲むとして1日2000円、一番下で1日あたり20粒飲むとして1日あたり400円程度でしょうか。少し高く付きますが不可能では無い値段です。もう少し値段が下がってくれれば良いのですが・・・・

 Keyword:Sirtris/4


2011.07.22

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(2)

↑BTW

 ワインに含まれるポリフェノール「レスベラトロール」が老化を抑制する働きを示すことを紹介しましたが、毎日ワインを飲み続けたり、ブドウを食べ続けたりするのは大変です。レスベラトロールと同程度、またはより強い効果を持つ薬を人工的に作ることが出来れば大変有望な老化抑制薬になります。そんな薬に取り込んでいるメーカーが2004年設立のSirtris社です。

Sirtris社はレスベラトロールの構造を調べ、その構造と似た物質の中から、レスベラトロールと同等かさらに強い効果を持つ物質を探索しました。レスベラトロールの効果はこれまでの研究から、人間のSIRT1(サーチュイン遺伝子)を活性化であることが分かっていますので細胞を用いた実験で、SIRT1を活性化出来る物質を探索しています。Sirtris社のWebページによると、彼らは9000を超える物質を人工的に作り調べたようです。その結果、レスベラトロールより5倍吸収されやすいSRT501という物質を発見しました。SRT501は特にミトコンドリアの活性を上昇させるそうです。

Sirtris社はこのSRT501を人間の薬として販売するために臨床開発をスタートしました。「老化防止薬」では、効果が曖昧ですし評価が難しいこともあってか、最初は「糖尿病治療薬」として開発されています。それらの結果は2008年1月の学会で発表されました。

 試験では98人の糖尿病患者に参加してもらい28日間、1日1回、開発したSRT501を飲ませています。その結果、薬による副作用も見られず、糖尿病の症状である血糖値上昇を抑制するなど良好な結果を得ることが出来ました。

 この後、Sirtris社の取り組みは大きなお金になると期待され、Sirtis社は大手製薬会社であるGSK社(グラクソ・スミス・クライン社)により2008年におよそ7億2000万ドル(当時の値段でおよそ7億円)で買収されています。この後SRT501は、さらに骨髄腫などいくつかの病気に対する薬として開発が進められていましたが、残念な事に腎臓に対する悪影響が見られたなどの理由で2010年に開発中止が発表されています。効果のある薬とは人体に様々な作用を施します。このように良い効果がある薬であっても副作用が上回れば薬として販売することは出来ません。

 SRT501は断念しましたが、この後もSirtris社は開発を続けています。次にSirtris社はレスベラトロールより1000倍強力な薬としてSRT1460SRT1720SRT2183とコードネームを付けた薬を候補にしました。最初に開発したSRT501がレスベラトロールの5倍でしたので、この3種類の候補はSRT501の100倍以上の効果を持つことになります。これらの薬に関しては2007年に有名な科学雑誌Natureに掲載されています。

  • Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes(2型糖尿病治療に用いることの出来る低分子SIRT1活性化剤). Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.PMID:18046409
 しかしながら残念なことに、この新しい3種類の候補の効果については、その後の研究で否定されています。
 これらの報告では開発中の3種類どころか、元となるレスベラトロール自身の効果も疑っているようです。報告によると、レスベラトロールや開発中の化合物が持つ効果は、それらの物資に実験がしやすいように結合していた蛍光物質(クマリンなど)による影響であるとのことです。

 Sirtris社はこりずに今も別の薬を開発しているようです。現在(2011年7月)の段階のWebページでは、すでに新しい2つの薬が臨床試験に進んでおり(SRT2104SRT2379)。もう一つ(SRT3025)は今年中に臨床試験に進むそうです。SRT2104とSRT2379の臨床試験の最初の報告は今年中に行われる予定です。

これまでの流れ(2011年7月現在)
レスベラトロールブドウ由来の天然物質
SRT501レスベラトロールより5倍吸収されやすい開発断念
SRT1460、SRT1720、SRT2183レスベラトロールより1000倍強力開発断念
SRT2104、SRT2379、SRT3025開発中

 Keyword:レスベラトロール/18 GSK/8


2011.07.15

ワインに含まれる老化抑制物質「レスベラトロール(Resveratrol)」これまでの研究まとめ(1)

↑BTW

テレビでワイン(ブドウ)に含まれるポリフェノール「レスベラトロール(Resveratrol))」のサプリメントが紹介され人気を集めているそうです。

 レスベラトロールの作用が発見されたのはもう10年近くも前になります。アメリカ、ペンシルベニアの研究者が2003年に有名な科学雑誌Natureで発表しました(1)

  • (1)Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003 Sep 11;425(6954):191-6 PMID:12939617
 これまでの研究で、酵母(Saccharomyces cerevisiae)などの単純な動物では栄養制限(摂取カロリー制限)すると、Sir2というサーチュイン遺伝子が活性化され寿命が延びることが知られていました。研究者はカロリー制限を行わずにSir2遺伝子を活性化させることの出来る物質を探索した結果、赤ワインに含まれるポリフェノールの一種、レスベラトロール(Resveratrol)を発見しました。レスベラトロールを与えた酵母は栄養制限をした時と同様にSir2遺伝子が活性化し寿命が70%延長しました。

 また、人間のSir2にあたるSIRT1にレスベラトロールが与える影響を調べたところ、同様な効果を与えることも分かりました。SIRT1は腫瘍抑制遺伝子であるp53タンパクの脱アセチル化を促進することで作用を発揮しているようです。この研究者らはオリーブオイルに含まれるクェルセチン(quercetin)にも同じ作用があることを報告しています。

 この研究以降、酵母のSir2や、マウスのSirt1、ヒトのSIRT1は老化を抑制する作用のあるものとしてサーチュイン遺伝子(Sirtuin gene)と呼ばれ研究が盛んに行われています。そして、この発表以降、酵母に引き続き、線虫やショウジョウバエなどの様々な無脊椎動物で寿命を延ばす効果が報告され、ついに2008年に哺乳類(マウス)でも作用があることが報告されました。

 アメリカの研究者らがPloS ONEという雑誌に報告(2)した内容では、中年(生後14ヶ月)〜老齢(生後30ヶ月)のマウスにレスベラトロール(4.9mg/kg/day)を食べさせて実験を行いました。そして、全身の臓器の遺伝子発現を調べたところ、カロリー制限した時と同じような遺伝子発現プロファイルを示し、脳、心臓、骨格筋などで老化に伴い起こる遺伝子発現変化を抑制し、加齢に伴う心臓疾患を防ぐことが分かりました。例えば筋肉ではカロリー制限により起こるのと同じようなインスリンに関連したグルコース吸収の変化が起こっているようです。レスベラトロールはカロリー制限と同様に、加齢に伴う染色体の構造変化や、転写の変化を遅らせるなど様々な部分で働いているようです。

  • (2)A Low Dose of Dietary Resveratrol Partially Mimics Caloric Restriction and Retards Aging Parameters in Mice. PLoS ONE. 2008,3(6):e2264、PMID:18523577
 しかしながら、マウスでは酵母などとは違い寿命を延長することは無さそうだという結果も報告されています。2008年に報告された研究(3)では、中年期(12ヶ月)移行にレスベラトロールを与えられたマウスと普通のエサを食べているマウスとでは寿命の差は無かったと報告しています。ただ、こちらの研究でも、老化のサインであるタンパク尿(albuminuria)の減少、炎症の減少、血管内皮細胞のアポトーシスの減少、動脈の柔軟性の増加、身体の動きの改善、白内障の減少、骨量減少の抑制などの老化抑制効果は見られており、この点での効果はありそうです。

  • (3)Resveratrol Delays Age-Related Deterioration and Mimics Transcriptional Aspects of Dietary Restriction without Extending Life Span. Cell Metabolism 2008, 8(2) 157-168. PMID:18599363
霊長類の実験でレスベラトロルの抗肥満作用が確認された

この他に下記の研究はキツネザルを使った研究ですが、1日あたり体重1kgあたり200mgのレスベラトロールで体重低減効果があることが報告されています。食欲も減少するようでエネルギー摂取量が19%減り、安静時の基礎代謝が29%増加したことを報告しています。

  • Resveratrol suppresses body mass gain in a seasonal non-human primate model of obesity. BMC Physiology 2010, 10:11PMID:20569453
単語:primate(霊長類)

次回はレスベラトロールのメカニズムを参考に開発されている医薬品について紹介します。

 Keyword:p53/64


2009.07.24

絶食による寿命の延長は細菌感染の無い環境でのみ有効かもしれない(EurekAlert)

The Role of Anorexia in Resistance and Tolerance to Infections in Drosophila
PLos Biology 2009/7/14 publish

ほとんどの寿命に関する研究が無菌条件で行われているが、細菌感染が起こる環境では必ずしも寿命は延長しないかもしれないそうです。

2009.07.24

20年にも及ぶ検討でカロリー制限による寿命の延長がサルで証明出来た

↑BTW

エサの摂取量を50%に制限したサルの方が、80%に制限したサルよりも加齢に伴う様々な指標がでなかったそうです。


2009.07.24

ラパマイシン(Rapamycin)でマウスの寿命が延びる

↑BTW

アメリカJackson LaboratoryとUniv, Texas Jealth Science Centerの研究者がNatureに発表。

ヒトに換算すると60歳ぐらいのマウスにラパマイシン入りのエサを与えることで、寿命が9〜14%延長したそうです。
ただし通常のラパマイシンは経口投与では吸収されにくいため吸収性を上げる工夫をしているようです。

これまでの研究で、酵母や線虫、ハエでラパマイシンのターゲットとなる経路を阻害することで、遺伝的、薬物的に寿命を延ばすことが出来ることは報告されていました。
寿命が延びる原因としては、癌の抑制と老化の抑制の両方が考えられるとのこと。


2008.11.17

癌耐性遺伝子+テロメア延長酵素のダブル遺伝子導入改変マウスで全身の老化症状が遅延して、寿命が延長する

↑BTW

テロメアは徐々に短縮していき、細胞分裂を抑制することで老化をもたらすと考えられていますが、テロメアを長いままで維持することはガンの発現促進につながり、生体における役割の解析が進んでいませんでした。

今回、研究者らはテロメアを延長させるテロメラーゼ(TERT)と共に、ガンの発生を抑制するためにガン抑制因子(p53、p16、p19ARF)を同時に過剰発現させたマウスを作製しました。

すると、これらのマウスは全人生に渡って、皮膚や腸管でのバリア能が維持され老化スピードが40%低下したそうです。ただし、寿命が延長するかどうかについての確認は無いようです。

  • Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice. Cell, Volume 135, Issue 4, 609-622. PMID:19013273


2008.10.07

「オキサロ酢酸で寿命を延ばし、加齢関連疾患の発症を遅らせる」という特許

↑BTW

特表2008-524256
出願人、アメリカ、キャッシュ・アラン・ビー

実施例ではオキサロ酢酸16mMで平均寿命が23.6%、最大寿命が40%上昇上昇、2mMから効果があること、ショウジョウバエにおいて、平均寿命が20%上昇すること

またマウスにおいて、体重減少が見られることが示されています。

怪しい感じだけど一応紹介。


2008.06.13

長生きするには運動だけではダメで、食事制限も必要。

↑BTW

カロリー制限により寿命が延びるが、運動により寿命が延びることは無い。この違いに関する原因はこれまで明らかでは無かった。

研究者らは今回、マウスとトレッドミルを持ちいて24週間の下記の実験を行った。

  • (1)好きなだけ食事(ad libitum)
  • (2)9%のカロリー制限
  • (3)カロリー制限は行わないが、運動により体重を(2)と同じに維持
  • (4)18%のカロリー制限
  • (5)9%のカロリー制限+食事制限で体重を(4)と同じに維持
見た目では自然にしているマウスが太っていくのに対して、カロリー制限または運動を行ったマウスは太らなかったが、運動を行ったマウスの方が引き締まって(liner)いた。運動をしているが食事制限を行っていないマウスでは自然にしているマウスに比べて血中のIGF-1レベルの低下は見られたが、インスリンレベルは低下していなかった。一方、9%のカロリー制限を行ったマウスではインスリンレベルの低下が見られ、18%のカロリー制限によりインスリンに加えIGF-1レベルの低下も見られた。

カロリー制限による寿命の延長が起こる時にはインスリンやIGF-1レベルの低下が起こる事が知られているが、運動とカロリー制限ではこれらのホルモンに与える影響が異なるようだ。

また、運動により組織のHSP(ヒートショックプロテイン)増加は見られたが、酸化ダメージの増加は確認されず、これが寿命延長を妨げているとは考えにくい。

  • Effect of exercise and calorie restriction on biomarkers of aging in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 294: R1618-R1627, 2008、PMID:18321952


2008.03.10

長寿に人に共通の遺伝子変異が見つかる

↑BTW

近年、IGF-1(インスリン様増殖因子1)経路により寿命がコントロールされている証拠が実験動物において多数見つかっている。IGF-1経路を欠損させた動物の検討では、酵母、線虫、ハエ、マウスなどで寿命の延長が確認されている。しかしこれらは本当に人間でもあてはまるのか?

研究者らはユダヤ人の長寿者(100才以上の老人:Centenarians)とその子孫を調べた。IGF-1とIGF-1受容体の遺伝子を調べたところ、IGF-1Rに長寿者に特有の変異を見つけ出した。この変異によりIGF-1とIGF-1Rの結合性が悪くなることが考えられる。実際にこの変異を持つ人はIGF-1RとIGF-1の結合性が悪いことが理由と推定されるIGF1の血中濃度が通常よりも高いという現象が見られた。(長寿者の子孫105名と通常の人67名の比較)

ただし、この変異は長寿者の子孫においては女性にのみ受け継がれているようであった。

またこの変異の結果として、成長が遅れることが考えられるが、この変異を持つ人の平均身長は通常よりも低いことが分かった。

  • Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 4;105(9):3438-42、PMID:18316725

 Keyword:遺伝子変異/14


2007.09.19

加齢に伴う胸腺の退化はグレリンやレプチンの減少が原因のようだ

↑BTW

報告したのはアメリカNIHの研究者

加齢に伴って起こる適応免疫の低下や、胸腺からのTリンパ細胞の放出量の低下、免疫担当細胞の多様性の低下は胸腺の退化に関係している。この胸腺の退化は加齢に伴って、前駆細胞数が減少し、胸腺の微小環境中のサイトカインやホルモンの消失が原因と考えられる。

研究者らは以前の報告で、グレリン(ghrelin)というホルモンとその受容体が免疫細胞に発現していて、免疫機能に関わっていることを報告していた。

今回の報告では14ヶ月齢の高齢マウスにグレリンを注射すると、加齢に伴う胸腺の構造変化と胸腺細胞の数、免疫細胞の多様性が劇的に回復することを報告している。これは老化に伴って起こる免疫機能の老化を抑制していることを意味している。

グレリン受容体の欠損マウス(GHS-R-deficient)を調べると加齢に伴う胸腺の退化が促進されていることが確認され、今回の結果と一致する内容となっている。

また、レプチン(leptin)も同様に胸腺の活性化を促進したが、このことは高齢のマウスのみで起こり、若いマウスでは起こらなかったそうだ。レプチンはグレリンと拮抗するホルモンとされているが、その両方で同様の作用が起こるのは興味深い

  • Ghrelin promotes thymopoiesis during aging. PMID:17823656、J Clin Invest. 2007 Sep 6

 Keyword:グレリン/8 レプチン/5


2007.07.24

p53を活性化させたマウスはガンになりにくくなり、老化が遅延する。

↑BTW

Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway.
Nature. 2007 Jul 19;448(7151):375-9.PMID: 17637672

研究者等はガン抑制遺伝子p53とp53を活性化することが知られているArf(Cdkn2a locus)を活性化したマウスを作りだしその性質を調べました。するとガンの発生率が低下し、また老化に伴い生じる様々な細胞ダメージが減少することが確認されました。

 Keyword:Arf/1


2007.06.21

カロリー制限により体温の低下が見られる(サルによる実験)

↑BTW

これまでカロリー制限で寿命が延びることがマウスなどの齧歯類で証明されているが、このメカニズムに関しては詳しく解明されていない。

今回、研究者らはrhesus monkeyにカロリー制限をしたところ、30%のカロリー制限を6年間続けたサルで平均体温が0.5℃低いことを確認した。また1ヶ月間30%のカロリー制限をした2.5歳のサルは体温が1℃低かった。そしてこれらのサルでは24時間のエネルギー消費量が24%低いことを確認した。

このようにカロリー制限によりカロリー消費量が減少し、このことが活性酸素などの生成量を減らし寿命を延長させている可能性が考えられる。

Calorie restriction lowers body temperature in rhesus monkeys, consistent with a postulated anti-aging mechanism in rodents.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Apr 30;93(9):4159-64、PMID: 8633033


2007.06.21

低体温の人は長生きかもしれない

↑BTW

アメリカのScripps研究所の研究者達は脳内の温度調整機能を持った部分が高温になるように遺伝子操作したマウスを作り出した。このマウスは脳内の温度調整部分のみが0.3℃ほど通常のマウスよりも高いが、身体全体が高温だと温度調整機能が誤作動を起こすのか、身体の他の部分は0.3℃ほど通常のマウスよりも低体温になった。そして、このマウスは通常のマウスよりもオスで12%、メスで20%長い平均寿命を示した。

また、この遺伝子操作されたマウスは体重が通常のマウスよりも重く、食事制限をした場合にも体重の減少率が低かった。この遺伝子操作によりマウスの消費カロリーが減少し、活性酸素などの細胞障害が減少したことが平均寿命を延ばした理由だと考えられる。

人間の平均体温も高い人もいれば低めの人もいるが、これらの人の間で平均寿命が異なることがあるのかもしれない。

  • Nsgenic mice with a reduced core body temperature have an increased life span.Science. 2006 Nov 3;314(5800):825-8、PMID:17082459


1998.01.16

ヒト正常細胞にテロメラーゼを遺伝子導入して細胞の寿命をのばした

↑BTW

ヒトの正常細胞は分裂回数が決まっており、最終的には”replicative senescence(分裂的老化)”状態になる。以前から染色体の両側にあるテロメアの短小化が老化を引き起こす分子時計として働いているのではないかと言われてきた。この仮説を確かめるためヒト正常細胞にテロメラーゼを導入したところ、細胞は分裂を繰り返すごとにテロメアが長くなり、活発に増殖し、老化した細胞に現れる「β-galactosidase」が減少した。

テロメアによる細胞分裂寿命は、テロメラーゼの遺伝子導入により回避できることがこれから分かる。遺伝子導入法は近年、めざましい勢いで技術が進歩しており、この方法だけでも100歳まで「お肌つるつる」に出来るだろう。

いわゆる老衰の原因の一つとして腸壁細胞が分裂寿命をむかえ、腸の機能低下から栄養をうまく吸収出来なくなる事が知られている。これもテロメラーゼの導入により回避できるのではないだろうか。

まぁ、通常回数よりも多く分裂させるわけだからガン化する確率も少しあがるだろうが

  • Extension of Lige-span by Introduction of Telomerase into Normal Human Cells. Science 1998,vol 279 p.349. PMID:9454332

 Keyword:テロメラーゼ/13


2007.05.16

水素が有害な活性酸素を除去すると発表

↑BTW

発表したのは日本医科大の太田成男教授らのグループ。

  • 培養細胞に人工的に活性酸素を発生させ、水素を添加すると有害な「ヒドロキシラジカル」の量が減少し、細胞死が抑制された
  • 酸化力の弱い他の活性酸素の量は減少しなかった。
  • 脳梗塞のマウスに水素ガスを吸わせると、脳障害の進行を阻止出来た。濃度2%では国内で使用されている治療薬以上の効果を示した。
体内に蓄積することは無いだろうし、爆発の危険性させ排除すれば以外と安全な治療になりえるのかも。

  • Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med.

 Keyword:脳梗塞/9


2003.06.24

75歳以上は延命不要論、ドイツ自治体や、健康保険の破綻の進むドイツで社会学者らがこんな事を主張しているらしい

↑BTW

間違いなく将来、日本も同じ議論が出るでしょう
医療はすすみ、延命技術は進歩するでしょうが
長生き出来るのは金持ちだけでしょう


2007.01.24

オリーブオイルにがん抑制効果、少量で細胞の酸化を抑制(asahi)

↑BTW

デンマーク大学病院の研究グループの研究を2006年12月27日の英国デイリーエクスプレスが報じる。

研究者らは欧州5カ国の20〜60才の健康な男子182名を調査、1日あたり25ミリリットルのオリーブオイルを2週間にわたって摂取したところ、摂取前よりも13%細胞の酸化度合いが減少していた。

毎日25ミリリットルって太る気がしますが

 Keyword:オリーブオイル/2


2006.10.11

p16(INK4a)タンパクが加齢に伴う老化を引き起こす

↑BTW

老化の一部はまるで誰かがわざと決めているかのようにプログラムされていることが知られていますが、今回見つかったp16(INK4a)は加齢に伴い老化を促進する働きを持っているようです。p16(INK4a)を持たないマウスを遺伝子操作で作り出すと、そのマウスは加齢による老化現象が抑制され、毒物のダメージを受けた後の生存率が高まりました。

p16(INK4a)というタンパクは加齢に伴い細胞内で量が増加することが知られています。今回、p16(INK4a)を持たないマウスを作り出したところ加齢に伴い起こるはずの脳内での神経細胞の増殖の低下や、多能性幹細胞の比率の低下といった現象が抑制された。p16(INK4a)は細胞増殖に関わるCdk4キナーゼを阻害し細胞老化に関係していることが報告されていますが、今回の報告は老化に伴いp16(INK4a)が増加することが老化現象を引き起こす原因となっていることを意味しています。ただし腸管の神経細胞などではp16(INK4a)を欠損させたマウスでも脳内で見られたような老化の抑制が見られなかったことから場所によってこのたんぱく質の老化促進作用の強さが違うと考えられます。

また、p16(INK4a)で阻害されるCd4kキナーゼはすい臓内でインスリンを作り出すすい臓β細胞の増殖に必要です。p16(INK4a)を通常よりも多く持つように遺伝子操作されたマウスはすい臓β細胞の増殖能力が低下し、p16(INK4a)を持たないマウスでは老齢になっても増殖能力の低下が起こりにくくなりました。さらに実験的に毒素をすい臓β細胞に作用させたあとの生存率を調べると、p16(INK4a)欠損マウスの方が高い生存率を示しました。毒素によりすい臓β細胞がダメージを受けた後に生存するためにはすい臓β細胞が増殖し再生することが必要ですが、p16(INK4a)欠損マウスではすい臓β細胞の増殖能力が高いため高い生存率を示したと考えられます。

p16(INK4a)の阻害作用を持つ薬を開発すれば老化を抑制する薬となるでしょう。ただしp16(INK4a)は別名「ガン抑制遺伝子」として知られており、発ガンの可能性は上昇することが予想されます。
老化と発ガンは表裏一体です。


  • p16INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential. Nature 443, 453-457
  • Increasing p16INK4a expression decreases forebrain progenitors and neurogenesis during ageing. Nature 443, 448-452


2005.10.11

テロメアの長さとテロメラーゼ活性が表皮幹細胞の移動に関わっている

↑BTW

表皮組織を一定のサイクルで新陳代謝させ、常に一定に保つ仕組みには幹細胞が関与している事が知られている。幹細胞はニッチという特殊な部分に存在しており、ここにいる限りは表皮に分化せずに自己複製を繰り返し幹細胞として増殖している。この幹細胞がいったんニッチを出ると分化して表皮細胞に分化し表皮の恒常性の維持に働くが、どのようにニッチからの移動が制御されているかは不明な点が多い。

今回、研究者らはマウスを用いた実験で、テロメラーゼの活性と「テロメアの長さ」自体がこの移動を制御している可能性を発見した。

研究者らが、まず細胞内のテロメアの長さを短くしたところ、幹細胞のニッチ外への移動が阻害され、毛髪の成長や増殖が抑制された。これに対し、テロメアの長さを変化させずにテロメラーゼ(Tert)を大量に発現させると幹細胞の移動や毛髪の成長、増殖が促進されるという逆の効果が得られた。これらの事はテロメラーゼの活性だけでなく、テロメアの長さそのものも幹細胞のニッチから外への移動に関わっていることを意味しており、これらの研究はテロメアやテロメラーゼがガンや老化にどのように関わっているのかを知るための重要な手がかりとなるだろう。

  • Effects of Telomerase and Telomere Length on Epidermal Stem Cell Behavior. Science, Vol 309, Issue 5738, 1253-1256, 19 August 2005


2005.08.26

Kloho(クロトー)というホルモンで老化が抑制される(science)

↑BTW

この研究者らはKlothoという遺伝子の発現を失ったマウスは老化に伴う様々な症状が早まる事を以前に報告している。今回、マウスにKlothoを過剰に作らせたところ寿命を延ばすことが出来た。
Klothoは体内を循環するホルモンであり、細胞表面のレセプターに結合し、そして細胞内のインスリンとIGF-1のシグナルを抑制する。
Klotho欠損マウスの老化の特徴はインスリンやIGF-1シグナルの異常でも確認されるものである。
これらの事はKlothoによるインスリンやIGF-1シグナルの抑制が老化防止に役立つ事を意味しており、Klothoタンパクが老化抑制ホルモンとして機能するかもしれない。

原文:
Suppression of Aging in Mice by the Hormone Klotho
Published online 25 August 2005(science)

 Keyword:Klotho/2


2005.06.26

脳の老化防止に葉酸が有効とオランダの研究者が発表(CNN)

ワシントンで行われたアルツハイマー予防学会で研究者らは葉酸が脳の老化を抑制する事を発表した。

研究者らは、50〜75才の男女818人を2つのグループに分け、片側のグループのみに葉酸800μgを含むサプリメントを与え、もう片側には偽物の薬を毎日与えた。
葉酸を飲んでいる人の血液中の葉酸量は3年後には5倍に上昇しており、ホモシステイン量は25%に減少していた。
そして、3年後に記憶力と認知速度を測定した。
その結果、葉酸を摂取したグループでは記憶力の試験で偽薬を飲んでいたグループよりも平均5.4才若いレベルを示し、情報処理能力では2才若く、また認知速度も実際の年齢より1.9才若い年齢を示した。

 Keyword:アルツハイマー/140 葉酸/11


2005.06.24

ミトコンドリアの活性酸素を除去し、マウスの寿命を延ばした(science)

研究者らはほ乳類の寿命と活性酸素の関係を調べるため、活性酸素を除去する酵素「カタラーゼ」を細胞内の様々な場所で過剰に持つ遺伝子改変マウスを作り出した。するとミトコンドリアでカタラーゼを過剰に持つマウス(MCAT)の寿命が通常のマウスと比較し、平均寿命が5ヶ月、最大寿命が5.5ヶ月延長した。(マウス166匹による実験の結果)
マウスの体内を調べると活性酸素の量が低く押さえられており、筋肉も健康であり、白内障の発症も遅くなった。

これらの実験は、寿命を決める要因の一つがミトコンドリアが活性酸素によりダメージを受ける為であるという説を指示している。

原文:
Extension of Murine Life Span by Overexpression of Catalase Targeted to Mitochondria
Science, Vol 308, Issue 5730, 1909-1911, 24 June 2005

2005.02.24

伊藤忠がアンチエイジング事業のセルガレージに出資(nikkei)

伊藤忠商事は老化に伴う身体能力や容姿の衰えを改善する「アンチエイジング(抗加齢)」事業に本格参入する。
まずこの分野で事業展開を行っているセルガレージに4.1%出資し3年後に100億円前後の売り上げを目指す。
セルガレージは抗加齢分野で研究実績のある米井抗加齢研究所と提携しており学術的根拠のあるアンチエイジング関連製品の開発・事業化を進めている。

 Keyword:伊藤忠/1 セルガレージ/1 米井抗加齢研究所/1


2004.12.06

テストステロン投与による老人若返り療法

フィラデルフィア、ペンシルベニア医科大学の研究者らの報告
男性は老化と共に、テストステロンの量が減少し、体脂肪が増加する。そして筋肉の柔らかさが減少する。これらの老化を抑制する事を目的としてテストステロンを投与する治療が行われている。今回、研究者らはランダムに108人の65才以上の男性を抽出し、テストステロンのパッチまたは偽の薬(placebo)のパッチを36ヶ月にわたって与えた。このテストは治療を受ける方も、治療を行う医師も双方とも誰が偽薬を投与され、誰が本当のテストステロンを投与されているのか分からないようにして実験した(double blind study)
108人中、96人の男性が36ヶ月の試験を完全に終了したが、これらの男性を調べたところ、テストステロンパッチを貼られた男性で平均ー3kg±0.5kgの体重減少が見られた。偽薬(placebo)では-0.7kg±0.5kgしか体重は減少していなかった。
また、テストステロンを投与された男性で中性脂肪を除いた体重(Lean body mass)が1.9±0.3kg上昇した。これに対し、偽薬グループでは0.2±0.2kgしか増えなかった。
どの部分の体格が変化したかを場所ごとに調べると、主に脂肪が減ったのは腕と足、筋肉が主に増えたのは胴体であった。このように老人にテストステロンを投与する事で老化に伴う体力の衰退を押さえることが出来た。

  • 原著:Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2647-53.

2004.12.06

テストステロンなどによるホルモン療法は本当にリスクよりメリットが大きいのか?

・2003年にテストステロンが処方されているアメリカ人男性は200万人を越える、
99年には90万人であった。
・本当にリスクよりもメリットが大きいかはまだ議論されている。

・処方されている男性の30%が19〜45歳、これらは死ぬまで続けられるだろう。
・精巣によるテストステロン産生は思春期に高まり、20,30代は高レベルに保たれ、その後は年1%ずつ低下していく
・女性の卵巣でも男性の10%程度作られている。
・前立腺内の潜在的なガン細胞が増殖する可能性有り
一部の試験ではテストステロンレベルを下げることで前立腺腫瘍の成長を遅らせることが分かっている。
・2002年に行われた女性ホルモン療法の結果はリスクがメリットを上回るというものだった。これを受けてテストステロン療法も疑われている。
・女性のテストステロン使用が注目されている。女性にテストステロンを投与すると性機能が回復する。
精巣摘出後にテストステロンレベルが下がった女性にテストステロンを処方すると性交回数が増えた。
これらには吹き出物を増やし、体毛を濃くする副作用が知られている。

  • Hormone therapy: a dangerous elixir?.Nature. 2004 Sep 30;431(7008):500-1

2004.08.13

長寿を保証するたんぱく質発見

発表先は8月12日のEMBO J
見つけたたんぱく質は「MBF1」といい、活性酸素の防御にかかわるAP-1タンパクの酸化を防ぐ役割をしているそうです。
実験的にMBF1遺伝子を壊したショウジョウバエを作ったところ、ストレスにより寿命が4分の3になったそうです。

2004.07.06

ヒトの脳が老化する仕組みが分かってきた

26歳〜106歳のヒトの前頭葉皮質の遺伝子発現を調べたところ、40歳を越えたあたりから減少する遺伝子群が発見された。これらは脳神経の柔軟さや、神経細胞の物質輸送、エネルギー生産において中心的な役割を担っている遺伝子である。そしてこれらは抗酸化作用や壊れたDNAの修復も行っている。このような減少によりヒトの脳の老化は引き起こされているらしい
発表先はnature
Vol 429 No 6994 pp789-906
Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain

2003.12.02

老人の筋肉が衰える理由を解明

筋肉には絶えず再生するためのsatellite cellという細胞がいるが、老人になるとこの細胞の増殖が悪くなり、結果として筋肉が衰える。
今回、研究者らはsatellite cellの衰えがNotchの活性化の低下である事を明らかにした。NotchのリガンドDeltaの発現量が低下するため、Notchが活性化しなくなるらしい
実験では若いマウスのNotchの働きを抑制する事により筋肉が衰えること、Deltaを老人の筋肉で大量に発現させる事により筋肉が復活する事を証明している。

これは使える!!!

報告はscience 2003,Volume 302Number 5650,p1575-1577(Notch-Mediated Restoration of Regenerative Potential to Aged Muscle)



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